ω3多不饱和脂肪酸代谢产物前列腺素E3(PGE3)和消退素(resolvins)抗前列腺癌机制的研究

Chronic inflammation is considered as a major cause of many human diseases including cancer. In the past several decades, significant attention has been paid to the role of genetic mutations in cancer. From Chinese medicine perspective, the environment has a significant impact on human health, however there is a genuine lack of mechanistic supporting data. Recent studies suggest that chronic inflammation and mutation may be mutually reinforcing processes that, left unchecked, can transform normal cells into potentially deadly cancer cells. What fuels the chronic flame? We hypothesize that dietary ω6 polyunsaturated fatty acid (PUFA) plays a key role. In contrast, ω3 PUFA inhibits chronic inflammation and cancer. Based upon our preliminary study, ω3 PUFA can be metabolized by cyclooxygenase (COX) into eico/docosanoids, which have significant anti-inflammatory function. In this proposal, we will use prostate cancer as a model to study the role of PGE3 and Resolvins in chronic inflammation and cancer. Two specific aims are (1) study the dose and cooperative effect of PGE3 and Resolvin on tumor cells, (2) determine the mechanism by which PGE3 and Resolvin inhibit tumor cell proliferation. Our short-term goal is to understand the molecular mechanistic interplay between dietary fat, inflammation and cancer. Our long-term goal is to lay a foundation for future investigations on the role of environment-gene interaction in human health.

根据流行病学观点，基因、环境和日常饮食的相互作用影响人体健康，但机制性数据尚且不足。慢性炎症被认为是诱发许多人类疾病包括癌症的重要因素之一。申请人在脂肪与健康领域几十年的研究发现膳食中ω6多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）在炎症和肿瘤中起促进作用而ω3 PUFAs则与之相反。鉴于ω3 PUFAs的某些代谢产物往往具有较其本身更强的抗炎及抗肿瘤能力。本课题将用前列腺癌为模型，研究ω3 PUFAs代谢产物前列腺素E3（prostaglandin E3，PGE3）及消退素（Resolvins）对慢性炎症与癌症的影响。研究内容围绕PGE3及Resolvins抑制肿瘤细胞生长的作用方式、量效关系和协同作用，并探讨其中的分子机制。本课题的研究目标是在分子水平了解ω3PUFA抗肿瘤效应的机制，进而为膳食-基因相互作用对人体健康的影响奠定一定理论基础。

研究背景：多不饱和脂肪酸（PUFA）的代谢物在炎症和癌症中在发挥着重要作用。ω3 PUFA具有明显的抗前列腺癌作用，然而，ω3 PUFAs介导的肿瘤抑制效果是否是通过PGE3和resolvins产生的还不清楚。PGE3和resolvins在慢性炎症及癌症中如何发挥生物学功能，研究得也较少。.研究内容：探讨PGE3和resolvins对肿瘤细胞抑制作用是通过直接抑制前列腺癌细胞的生长还是通过作用于浸润的免疫细胞间接抑制前列腺癌细胞的生长，并确定PGE3和resolvins浓度和其对肿瘤细胞的抑制作用的关系。其次研究PGE3和resolvins发挥肿瘤抑制作用的机制，并确定1-2个受到PGE3或resolvins调控的关键信号通路和靶基因。.重要结果与关键数据：首先，前列腺癌小鼠进食含ω3 PUFAs的鱼油饲料后，前列腺癌显著减轻；并且HE染色显示，在前小鼠列腺癌组织中存在着显著的巨噬细胞浸润。在细胞培养体系中，使用PGE2处理前列腺癌细胞生长加快约40%，而PGE3和resolvin D的处理虽然没有上述作用也没有明显抑制作用；但是当前列腺癌细胞与巨噬细胞共培养时，PGE3和resolvin D则能够显著抑制前列腺癌细胞的增殖（下调30%左右），同时前列腺癌诱导的巨噬细胞极化被抑制（CD206，VEGF和EGF均下调）。有趣的是，我们同时发现，对于炎症相关的M1与M2a巨噬细胞，PGE3和resolvin D则扮演着抗炎的作用，即抑制M1极化（iNOS，IL-6与TNF-α均下调）而促进M2a极化（Fizz1，IL-10和Arg-1均上调）。在这个过程中AKT通路没有变化，而PKA与PKC通路受到PGE3和resolvin D的调控。.科学意义：炎症与巨噬细胞在肿瘤的中的作用多有论述，其中M2型巨噬细胞被认为有抗炎但是促肿瘤的作用。ω3 PUFAs则既能抗炎也能抗肿瘤。这就产生了一个问题：如果PGE3和resolvin D通过巨噬细胞起作用，那么对M2型巨噬细胞是如何调控的呢？我们通过细化M2巨噬细胞的分型，发现PGE3和resolvin D促进了抗炎M2a巨噬细胞的极化但是抑制促肿瘤的M2d（TAM）的极化。这为ω3 PUFA在炎症及肿瘤治疗中的应用提供了理论依据。