ω-3多不饱和脂肪酸代谢产物18-HEPE抑制脉络膜新生血管的研究

Lipid metabolism plays an important role in the pathogenesis of age-related macular degeneration (AMD). The ω-6 and ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are essential fatty acids, and have different effects on AMD. We have previously reported that ω-6 PUFAs and their byproduct malondialdehyde (MDA) promoted choroidal neovascularization (CNV). On the contrary, ω-3 PUFAs are considered to have inhibitive effect on CNV; whereas the mechanism still remains to be elucidated. 18-HEPE (18-hydroxyeicosapentaenoic acid) is a reactive metabolite of ω-3 PUFAs, which has been shown to be beneficial to the health; however, there are still lacks of its application in the field of ophthalmology. Our project is intended to carry out the following studies through animal and cell experiments: to understand the role of 18-HEPE in the effect of ω-3 PUFAs on CNV inhibition, to investigate the potential effect and safety of 18-HEPE as an independent factor to inhibit the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and experimental CNV, and to explore the possible molecular mechanisms by which 18-HEPE suppresses VEGF expression through the activation of Nrf2 signaling pathway. The success of the study might provide new ideas for the intervention of CNV. And the clinical application of 18-HEPE for the control of wet AMD would be eventually expected.

脂质代谢在年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病过程中扮演重要角色。ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）是人体必需脂肪酸，并对AMD具有不同的影响。我们的前期研究发现，ω-6 PUFAs及其代谢产物丙二醛具有促进脉络膜新生血管（CNV）的作用。与之相反，ω-3 PUFAs则被认为具有抑制CNV的作用，但是具体的机制仍有待深入研究。18-HEPE是ω-3 PUFAs的活性代谢产物，研究发现其对健康有益，但在眼科领域仍缺乏应用。本项目拟通过动物和细胞实验开展以下研究：了解ω-3 PUFAs抑制CNV过程中18-HEPE所起的作用；探究18-HEPE作为独立因子抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达和实验性CNV的可能性和安全性；探讨18-HEPE通过激活Nrf2信号通路抑制VEGF表达的可能分子机制。研究的成功将可能为CNV的治疗提供新的思路，并有望将18-HEPE应用于湿性AMD的临床干预。

脂质代谢在年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病过程中扮演重要角色。ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）是人体必需脂肪酸，并对AMD具有不同的影响。我们的前期研究发现，ω-6 PUFAs及其代谢产物丙二醛（MDA）具有促进脉络膜新生血管（CNV）的作用。与之相反，ω-3 PUFAs则被认为具有抑制CNV的作用，但是具体的机制仍有待深入研究。18-HEPE是ω-3 PUFAs的活性代谢产物，研究发现其对健康有益，但在眼科领域仍缺乏应用。本项目首先验证MDA促进CNV的作用及机制，我们发现视网膜下注射MDA修饰的视网膜光感受器外节（POS）可促进小鼠自发性CNV的形成。之后我们通过动物和细胞实验，证实喂食ω-3 PUFAs的小鼠视网膜色素上皮（RPE）细胞中18-HEPE升高。18-HEPE可以促进RPE细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并能在在体和离体新生血管模型中抑制新生血管的形成。同时，为探究以上现象的机制，我们发现18-HEPE可以激活Nrf2信号通路，从而抑制RPE细胞中的活性氧（ROS）。最后我们发现，4 mM浓度以下的18-HEPE对RPE细胞不产生毒性。本项目创新性地将ω-3 PUFAs的活性代谢产物18-HEPE应用于脉络膜新生血管的治疗领域，为CNV的治疗提供了新的思路，有望通过进一步研究将18-HEPE应用于湿性AMD的临床干预。以上研究成果已投稿一篇，其余数据正在整理完善并预计近期投稿。除此外，本项目支持并标注已发表论文一篇，已投稿二审论文一篇，投稿国内会议2篇，协助培养毕业博士生2名、毕业硕士生2名。