BTB与CNC同源蛋白2介导的c-Fos表达改变在白血病耐药机制中的作用

BTB and CNC homology 2 (BACH2), a B-cell-specific transcription factor, plays critical roles in the development and differentiation of lymphocytes. Despite its crucial role in regulating autoimmune homeostasis and inflammatory responses, the roles of BACH2 in drug resistance of leukemia remain unclear. Our previous studies demonstrated that BACH2 expression is closely correlated to the leukemogenesis and subtype classification of pediatric leukemia; in addition, BACH2 transcriptionally represses the promoter of proto-oncogene FOS, and involves in drug resistance of leukemic cells. c-Fos, encoded by the FOS gene, plays essential roles in bone cell proliferation and differentiation as well as bone marrow microenvironmental remodeling, one of the mechanisms by which leukemia stem cells escape from chemotherapies, thereby leading to chemoresistance and relapse. Therefore, this study is to further verify the antitumor functions of BACH2 in leukemic cells via in vivo experiments using xenograft mice. Meanwhile, the effect of c-Fos mediated by BACH2 on secretory function of bone marrow stromal cells as well as bone morphologic structure will be further investigated. Lastly, the roles of BACH2-mediated c-Fos in drug resistance will also be determined through rescue experiments, thus providing novel insights into drug-resistant mechanisms in pediatric leukemia.

BTB与CNC同源蛋白2（BACH2）是B细胞特异性转录因子，在淋巴细胞发育及分化过程中发挥重要调节作用。以往研究多关注BACH2在人体免疫自稳调节及炎性反应中的作用，然而BACH2在白血病耐药机制中的功能尚不明确。前期研究中，我们发现BACH2表达水平与儿童白血病发病及亚型密切相关，且BACH2转录抑制FOS原癌基因并参与白血病细胞的耐药反应。FOS基因编码的c-Fos蛋白在骨细胞增殖分化及骨髓微环境重建中发挥关键调控作用，而骨髓微环境的改变恰恰是白血病干细胞躲避化疗药物杀伤的机制之一。据此，本课题拟采用实验动物模型补充验证BACH2在白血病细胞中的抗肿瘤特性；在此基础上，深入探究BACH2介导的下游c-Fos蛋白对骨髓基质细胞分泌功能及骨组织形态结构的影响；进一步通过功能回复实验明确BACH2是否通过介导c-Fos改变参与白血病细胞的耐药反应，为揭示儿童白血病耐药机制提供新思路。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童期最常见的恶性肿瘤和主要死亡原因之一。尽管儿童ALL的总体治愈率在我国已达80%以上，仍有15%-20%患儿发生耐药与复发事件。两个主要原因是白血病发病机制不明以及缺乏特异性分子靶标，因此难以实施个性化治疗。BTB与CNC同源蛋白2（BACH2）是淋巴细胞特异性转录抑制因子，在淋巴细胞发育与分化过程中发挥重要调节作用。以往研究多关注BACH2在人体免疫自稳调节及炎性反应中的作用，然而BACH2在白血病耐药机制中的功能尚不明确。本项目结合临床与基础实验数据发现BACH2在儿童ALL患者中的异常表达不仅有助于白血病风险分级，还可作为评估早期化疗反应与预后的重要指标。通过体外细胞系与小鼠白血病模型的探究，我们进一步发现BACH2在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中发挥肿瘤抑制因子的作用。此外，我们还发现一个新的BACH2下游靶基因FOS，其编码的c-Fos原癌蛋白参与了BACH2介导的骨髓微环境改变及耐药反应。最后，本研究首次揭示了阿糖胞苷与c-Fos抑制剂联合应用在B-ALL中的疗效，为白血病治疗提供了一个新的克服耐药反应的策略。BACH2/c-Fos调控轴的发现为阐明白血病发生发展机制及耐药机理提供了新思路与基础数据。