新型糖尿病动物模型—2型糖尿病树鼩模型创建初探

Type 2 diabetes mellitus (T2D) is the third chronic disease killer after cardiovascular diseases and cancers. International Diabetes Federation (IDF) estimated 285 million people with diabetes worldwide, in which 90% were T2D in 2010. Additionally, Yang et al reported that China is the top one nation of T2D. Rodents have been widely used to explore the mechanisms of T2D as well as to screen and evaluate therapies of T2D. However, due to the far phylogenetic relationship, the rodent models of T2D only partially mimic the pathogenesis of human T2D. Therefore, new animal models of T2D, especially from lower non-human primates (NHP) or primate relatives, are urgently needed for T2D research..Tree shrew has been considered as a lower NHP or a close relative of primate, and have been widely used for biomedical research. We proposed this project to understand the basic biochemical and physiological characters of tree shrew, and then to focus on generation T2D of tree shrew via diets, streptozotocin (STZ), diets plus STZ. We will further verify T2D of tree shrew by reliability/replicability, validity, and generalizability. Our work will probably provide a new animal model of T2D for mechanisms exploration of T2D and evaluation of therapies of T2D.

糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后的另一种严重危害人类健康的重要慢性疾病。目前全世界约有2.8亿糖尿病患者，其中90%是2型糖尿病；我国是糖尿病第一大国。对2型糖尿病发病机理研究、药物筛选和评价多是在啮齿类动物上进行的，由于种属关系，啮齿类2型糖尿病动物模型很难真实反映人类2型糖尿病。因此，寻找和创制低等的非人灵长类2型糖尿病动物模型备受关注和欢迎。树鼩是灵长类近亲或低等灵长类动物，本项目旨在开展树鼩基础生理代谢研究，获得作为疾病动物的基础生理数据。在此基础上，整合食物诱导、链脲佐菌素（streptozotocin，STZ)诱导、食物加STZ诱导等三种方法创建2型糖尿病树鼩模型。通过疾病同源性、行为表象一致性、药物治疗预见性等"三性"验证创制的2型糖尿病树鼩模型。为2型糖尿病发病机理的研究、糖尿病药物的研发提供新型低等灵长类动物模型。

糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后的另一种严重危害人类健康的重要慢性疾病。目前全世界约有2.8亿糖尿病患者，其中90%是2型糖尿病；我国是糖尿病第一大国。对2型糖尿病发病机理研究、药物筛选和评价多是在啮齿类动物上进行的，由于种属关系，啮齿类2型糖尿病动物模型很难真实反映人类2型糖尿病。因此，寻找和创制低等的非人灵长类2型糖尿病动物模型备受关注和欢迎。树鼩是灵长类近亲或低等灵长类动物，据报道树鼩具自发糖尿病，其病理特征与人类相似。.本项目开展了树鼩基础生理代谢研究，获得了作为疾病动物模型的基础生理生化数据。并开展了树鼩的体重、空腹血糖、性别和年龄的关系；分析了肥胖树鼩和正常体重树鼩的生理生化指标和口服葡萄糖耐量曲线的变化。发现树鼩空腹血糖会随着树鼩体重的增长而增加。动物的体重和空腹血糖会随着树鼩年龄的增长而增加。我们还发现肥胖树鼩的体重、体长、腰围及糖化血红蛋白含量均显著高于体重正常的树鼩。. 本项目中，我们成功筛选到1只自发糖尿病树鼩，表现为血糖和糖化血红蛋白升高，口服葡萄糖耐量不耐受，这只树鼩表现为2型糖尿病发病初期症状。另外，我们通过2-3次分别注射70mg/kg和80mg/kg剂量的链脲佐菌素（streptozotocin，STZ)成功诱导了树鼩2型糖尿病。成模动物表现为高血糖，并出现糖尿病并发症，如血脂异常和糖尿病肾损伤。另外，我们还使用RNA测序分析了STZ诱导的糖尿病树鼩肝脏组织的转录组，发现在高血糖可以诱导树鼩肝脏出现氧化应激，进而诱导出现炎症甚至是肝细胞凋亡。. 我们尝试使用多种剂量的高热量食物饲喂树鼩，期望能使其出现胰岛素抵抗，继而出现2型糖尿病，但是都未能成功。而意外的发现，不同剂量的高热量食物均使树鼩出现大量的肝脏脂肪累积。. 我们的研究成功创建了树鼩2型糖尿病模型和树鼩非酒精性脂肪肝模型，为2型糖尿病和非酒精性脂肪肝发病机理的研究及其治疗药物的研发提供新型低等灵长类动物模型。