阿尔茨海默病树鼩模型建立的可行性探讨

阿尔茨海默病（AD）是最为普遍的老年病，目前无有效治愈措施。随着我国人口老龄化的进程，患病人数和社会负担不断增加。理想的动物模型是AD疾病机理研究与新药筛选的关键。现有AD动物模型都存在缺陷，探索和建立新型AD动物模型十分必要。树鼩作为灵长类的近亲，已被应用于人类精神疾病如抑郁症的模型研究。树鼩是否可作为AD研究的模型，至今未见尝试，这其中主要的一个原因可能是缺乏树鼩相关基础数据。本研究拟针对中国树鼩开展与AD相关的信号转导通路基因和蛋白分析，从比较基因组的角度预测树鼩与人在AD发病机理的同源性和一致性。通过对不同年龄段树鼩进行AD相关基因的表达分析、甲醇诱导AD模型建立的分子病理和行为学检测，试图回答树鼩老化和药物诱导是否能够成功建模。研究结果可望阐明树鼩能否用于人类AD模型的建立，并获得相关的基础数据。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, 简称AD）是一种进行性发展的神经退行性疾病，现阶段无有效治愈手段。AD动物模型对AD的研究至关重要，但现有AD动物模型都存在缺陷，树鼩作为灵长类的近亲，已被用于人类疾病的研究，但是树鼩能否作为AD研究的理想动物模型，至今仍不清楚，所以本研究对中国树鼩AD模型建立的可行性进行了探讨。APP代谢通路与AD病理密切相关，了解树鼩APP代谢通路基因APP、PSEN1（γ-secretase）、ADAM10（α-secretase）和BACE1（β-secretase）与其他物种间的系统发育关系，能为树鼩AD模型的建立提供有效指导，分析发现树鼩APP、PSEN1、ADAM10和BACE1基因的蛋白序列与人的同源性为97.52%、96.96%、98.48%和97.60%，同时树鼩Aβ1-42蛋白序列与人完全相同。对APP代谢通路基因APP、PSEN1、ADAM10和BACE1的蛋白序列联合构建分子进化树，构树方法为邻接法（Neighbor-joining method，简称NJ）和最大似然法（Maximum-likelihood method，简称ML），发现树鼩与灵长类动物聚在一起，另外对这些基因进行选择压力检测，发现上述基因并未受到正选择，说明树鼩APP代谢通路基因与人非常相似，因此树鼩很可能是构建AD实验动物模型的好动物。此外，以期为树鼩AD模型建立提供更多基础数据, 我们分析了树鼩APP、ADAM10、PSEN1和BACE1基因在不同组织的mRNA表达水平，并对树鼩MAPT（Tau）基因与人的同源性及在不同组织中的mRNA表达水平进行了确定。甲醇很容易穿过血脑屏障并在脑内分解成为甲醛和甲酸，近期研究表明甲醛与AD病理发展密切相关。因此，本研究使用甲醇诱导法对中国树鼩进行AD模型建立。在本研究中，甲醇诱导通过两种方式进行，甲醇糖水饲喂和甲醇灌胃。运动行为改变是AD的病理特征之一，对甲醇糖水饲喂的树鼩进行运动检测，发现甲醇饲喂影响了树鼩的运动能力，鉴于树鼩对甲醇糖水饮用较少及饮用量不稳定，本研究采取甲醇灌胃对树鼩进行甲醇诱导，已诱导六个多月，诱导工作现在仍在进行中。此外，鉴于树鼩没有标准化的学习和记忆检测方法，我们还对树鼩学习和记忆的行为学检测方法进行了探索。这些初步数据将为今后树鼩AD模型的建立提供有效指导。