新型PSII电子传递抑制剂- - 氰基丙烯酸酯类化合物的合成与生物活性研究

Cyanoacrylates are a good kind of photosystem II(PS II) electron transportation inhibitors. Recently, cyanoacrylate derivatives have drawn attense attention in new agrochemical research due to their excellent biological activities and favorable safety profile. In this project, we choose the active 2-cyanoacrylate moiety as the mother backbone by analyzing the structural properties and structure-activity relationships of cyanoacrylate compounds. We would like to construct novel cyanoacrylate compounds by introducing different heterocycles such as the substituted pyrimidine, pyridine, thiazole, furan, thiophene, benzothiazole, benzoxazolethiol,thiadiazole and oxadiazole rings into the 2-cyanoacrylate skeleton. An effective and economic synthetic route to produce these cyanoacrylate compounds in better yields is one of the goals we pursued. In order to find new kinds of lead compounds possessing high efficiency, broad spectrum and low toxicity, we will also investigate the bioactivities and structure-activity relationships of the title compounds by choosing proper bioassay modes. The study results of this project will make good preparation and provide more structure-activity data for the further research of novel cyanoacrylate derivatives.

氰基丙烯酸酯类化合物是一类活性较高的PSⅡ电子传递抑制剂，因其具有良好的生物活性及环境相容性等特点而倍受人们关注并已成为新农药研究的热点领域。本项目在研究分析氰基丙烯酸酯类衍生物的结构特征、活性数据基础上，选择2-氰基丙烯酸酯活性单元为母体结构，利用生物等排及活性亚结构拼接等方法，通过对现有的氰基丙烯酸酯类活性化合物进行结构修饰与改造，将具有多取代基或延长链结构的嘧啶、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、噻二唑、噁二唑等杂环药效团，通过亚甲基或NH以桥连方式同2-氰基丙烯酸酯活性单元相连，构建具有多种杂环取代的新型氰基丙烯酸酯类衍生物。尝试不同的合成方法，选择较佳的合成路线以较高收率合成出目标物。选择适当的病虫草害为作用对象及相应生物活性测定模型，测试目标化合物的生物活性。研究其构效关系, 以期发现具有高活性的农药先导化合物，为进一步开展新型氰基丙烯酸酯类农药分子研究提供理论依据。

氰基丙烯酸酯类化合物是一类活性较高的PSII电子传递抑制剂，因其具有良好的生物活性及环境相容性等特点而倍受人们关注并已成为新农药研究的热点领域。为了进一步从氰基丙烯酸酯类化合物中寻找与发现高效、广谱的农药新品种，本课题研究以高活性氰基丙烯酸酯类化合物NK-9717为先导，利用生物等排或活性亚结构拼接等方法，将具有多取代基或延长链的1,3,4-噁二唑、异噁唑、嘧啶、香豆素、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、四氮唑、苯并三氮唑、苯并噻唑等含氮氧杂环单元，通过亚甲基或甲酰基同氰基丙烯酸酯母核相连，构建多种具有含氮氧杂环取代的新型氰基丙烯酸酯类化合物。设计合成了23个系列具有新颖结构的新型氰基丙烯酸酯类化合物。生物活性测试结果显示，某些氰基丙烯酸酯类衍生物表现出优良的除草效果，如部分含2-芳氧基甲基-1,3,4-噁二唑、异噁唑联芳氧基、含三氟甲基吡啶联芳氧基、噁唑联芳氧基、噁唑联芳硫基、吡唑联苯基、1,2,3-三氮唑联苯基、四氮唑联苯基单元结构的氰基丙烯酸酯化合物表现出优于或与对照药NK-9717相当的除草活性，可作为农药先导作进一步的结构优化与生物活性研究；此外，部分含2-芳基-1,3,4-噁二唑、异噁唑杂环结构的氰基丙烯酸酯化合物对HepG2肿瘤细胞显示出较好的抗肿瘤活性，某些含多氟吡唑酰肼杂环结构的氰基丙烯酸酯类衍生物对SGC-7901和HepG2肿瘤细胞呈现出良好的抗肿瘤作用，这些现象在同一类型的化合物中并不多见，对于进一步研究氰基丙烯酸酯类化合物结构与生物活性的关系，寻找和发现具有全新结构的药物新品种具有重要的理论意义。本课题研究既保留了氰基丙烯酸酯类农药的基本结构特征，又突破了相关化合物的结构模式和专利覆盖面，增加了分子的可修饰性，拓展了研究领域。其研究成果可为高效、低毒的新药创制准备工作基础，提供重要的结构活性数据及新的结构选择模式。