Kindlin-2与Prdx4在炎症致肿瘤中的作用及其机制研究

Kindlin作为一类新发现的粘着斑蛋白，不但在整合素的活化中起关键作用，而且参与了细胞迁移、增殖和分化的调控。尽管已认识到Kindlin-2与肿瘤的发生发展具有相关性，但其机制还远未阐明。我们在前期研究中开展了寻找新的Kindlin-2相互作用蛋白的工作，发现并初步证实Prdx4在炎症/应激刺激下与Kindlin-2相互作用。本研究拟通过基因转染、免疫共沉淀、RNAi和免疫组化技术等手段，从确证Kindlin-2与Prdx4的相互作用着手，阐明在细胞炎症/应激状态下两者的相互作用对细胞转化、肿瘤细胞迁移、浸润、凋亡、对药物敏感性和对炎症/应激耐受性的影响。在此基础上，进一步证实两者与临床肿瘤的相关性并阐明介导两者相互作用的信号机制。本研究的完成，不但可以丰富我们对Kindlin-2和Prdx4生理功能的认识，具有重要的理论意义，而且可以为炎症导致的肿瘤等严重疾病的临床治疗提供新的思路。

粘着斑蛋白Kindlin-2参与了细胞迁移、增殖和分化的调控，而且与肿瘤的发生发展具有密切的相关性，但其机制还有待阐明。我们在前期研究中开展了寻找新的Kindlin-2相互作用蛋白的工作，发现并初步证实过氧化物还原酶4 （Prdx4）在炎症/应激刺激下与Kindlin-2相互作用。在本项目的支持下，我们首先通过离体结合证实了Kindlin-2与Prdx4具有直接相互作用，利用内源性免疫共沉淀实验进一步确证了两者的相互作用，并表达和鉴定了Kindlin-2和Prdx4的相互作用结构域。随后，我们发现Kindlin-2和Prdx4在前列腺癌细胞系PC-3中具有共定位，而且临床前列腺癌病人标本中Kindlin-2和Prdx4的表达具有一定相关性，但Kindlin-2和Prdx4在前列腺癌细胞系中具有不同的表达模式。功能实验表明Kindlin-2的表达水平能影响细胞氧化还原功能，而改变Prdx4的表达水平能影响HeLa细胞的迁移和侵袭，而且Prdx4的表达水平还与细胞的增殖和凋亡相关。Kindlin-2或Prdx4的表达水平能明显影响细胞转化和前列腺癌细胞的成瘤能力，且Kindlin-2的表达水平对维持肿瘤生长和转移具有重要作用。Prdx4上调可协助机体抵抗氧化应激，某些药物可能通过对Prdx4水平的调节来对炎性蛋白的水平进行调控。最后，我们还初步发现和探讨了Kindlin-2和Prdx4在某些心血管系统疾病中的可能作用。本研究的完成，不但丰富了我们对Kindlin-2和Prdx4生理功能的认识，具有重要的理论意义，而且为炎症导致的肿瘤等严重疾病的临床治疗提供了新的思路和可能的新靶点。