维生素D对肝脏甘油三酯含量的影响及其代谢机制

Diabetes mellitus is with high prevalence, many complications, and it can not be cured with high consumption, which gives an enormous burden to the country and people. Pancreatic function were considered in first when studying type 2 diabetes mellitus in the past, but important advancement were not be acquired in aspect of pathophysiology study. It is reported that hepatic transplantation could make majority of diabetes mellitus patients full recovery, and it is suggested that cause of diabetes mellitus is not all of pancreas and part of reason is liver dysmetabolism. Relationship between vitamin D deficiency and diabetes mellitus is be thought highly in endocrine. However, the concrete relationships of vitamin D deficiency ,triglyceride and diabetes mellitus are unknown. Liver is an important place to vitamin D and triglyceride anabolism.Hence the present study is designed to investigate the anabolic mechanisms of triglyceride mediated by vitamin D in liver by dectecting the express of related key genes of anabolic metabolism of triglyceride, and by investigating and comparing the level of 25(OH)D3 and triglyceride in plasma of patients with different sugar tolerance crowd and type 2 diabetes mellitus via clinical trials, and by comparing these indices before and after intervention with vitamin D from the aspect on pathophysiology of triglyceride metabolism in liver. The present study may provide new strategy to clinical prevention and therapy of diabetes mellitus, hypertriglyceridemia and insulin resistance, etc.

糖尿病发病率高、并发症多、不可治愈且治疗费用高，给国家和人民带来了巨大负担。既往对糖尿病的研究主要集中于胰岛功能，但迄今糖尿病病理生理学研究尚未取得实质性进展。研究发现肝脏移植可以使超过半数的糖尿病患者痊愈，提示糖尿病的病因不完全在胰腺，很可能是一种肝脏代谢障碍性疾病。同时，维生素D缺乏与糖尿病的关系已逐渐被内分泌界学者高度重视，但维生素D缺乏与甘油三酯、糖尿病之间的具体关系尚不清楚。肝脏是维生素D与甘油三酯合成代谢的重要场所，因此，本项目拟从肝脏调控甘油三酯代谢的病理生理学角度,检测离体肝细胞及动物模型肝脏中甘油三酯合成代谢的关键相关基因的表达，并通过临床试验观察比较不同糖耐量人群、糖尿病患者血浆中25(OH)D3、甘油三酯等水平，再进行维生素D干预治疗前后对比，探讨维生素D调控肝脏甘油三酯合成代谢的机制，为临床防治糖尿病、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗等提供新的策略。

随着经济发展、生活方式改变及人口老龄化，2型糖尿病、脂代谢紊乱均为常见的慢性代谢性疾病,它们往往并存于同一个体，且发病率、致残、致死率高，给家庭和国家带来巨大的经济压力，已成为全球公共关注的健康问题。长期以来，研究T2DM发病机制时首先考虑的是血糖和胰腺，但迄今为止，T2DM发病机制研究一直未取得突破性进展。最新研究发现，血清中维生素D缺乏可能导致糖、脂代谢紊乱，它们之间关系紧密，但它们之间具体的关联机制如何，目前尚未阐明。因此，从维生素D入手对这一问题进行探索，不仅对阐明T2DM的发病机制具有重要作用，还可能对临床早期联合防治糖尿病、脂代谢紊乱具有深远的意义。.我们通过临床试验、动物及细胞实验三个层面进行了研究探索，主要研究内容：1、完成细胞离体实验的观察，包括高脂高糖HepG2细胞模型建立、浓度、时间依赖实验以及PPAR-α抑制剂（MK886）干预实验； 2、通过观察1,25(OH)2D3及PPAR-α抑制剂对HepG2细胞模型TG代谢关键基因及蛋白表达影响，分析1,25(OH)2D3对TG含量影响的机制；3、通过建立2型糖尿病大鼠模型，测定1,25(OH)2D3对肝脏TG含量； 4、通过real time RT-PCR法检测肝脏TG代谢途径关键指标mRNA表达，Western blot法检测以上指标的蛋白表达，分析1,25(OH)2D3降低肝脏TG含量的机制； 5、收集人体血清及临床标本，观察并分析不同维生素D状态下T2DM及不同糖耐量人群血浆中Glut4、 SERBP-1C 基因及蛋白等表达情况，并初步探讨其降低TG水平的可能机制。初步发现了：1,25(OH)2D3可以降低TG含量，其机制可能是通过增加PPARa、apoA5、HNF-4ａ表达，抑制SREBP-1C表达而实现的。T2DM组血浆中Glut4蛋白表达低于对照组，而SERBP-1C 蛋白表达高于对照组，差异具有统计学意义。T2DM+VitD缺乏组与T2DM组相比，血浆中SERBP-1C mRNA表达显著升高（P＜0.05）；T2DM组与NC组相比，血浆中SERBP-1C mRNA表达升高（P＜0.05）；NC+VitD缺乏组与T2DM+VitD缺乏组相比，血浆中SERBP-1C mRNA表达减低（P＜0.05。我们发明了以维生素D为切入点，全面管理“血糖+血脂”的管理模式，有待进大规模推广。