载脂蛋白AV对脂肪细胞甘油三酯代谢的影响及机制探讨

新近发现的载脂蛋白AV（apoAV）与肥胖及其相关性疾病的发生密切相关，但其体内效应及作用机制尚不明确。脂肪细胞脂质代谢失衡引起过多的甘油三酯在细胞内蓄积是肥胖的重要病理生理基础。本研究所前期研究发现，apoAV可被脂肪细胞摄取，并滞留于脂滴表面，同时显著下调了脂滴相关蛋白Cidec的表达，降低了细胞内甘油三酯含量。已知Cidec是机体和脂肪组织脂质代谢与能量平衡的关键调节因子。因此，我们推测：apoAV可能通过调控Cidec的水平对脂肪细胞内甘油三酯的代谢发挥重要的调节作用。申请者将在前期研究基础上，以脂肪细胞为研究靶点，拟从多层次、多角度探讨apoAV对脂肪细胞脂质与能量代谢的影响及相关的分子机制。本研究不仅有助于深入认识apoAV体内效应和作用机制，并可为肥胖及其相关疾病的防治提供新思路。

载脂蛋白AV（apoAV）不仅降低血浆甘油三酯水平，也与肥胖及非酒精性脂肪肝等肥胖相关性疾病的发生密切相关，但其体内效应及作用机制尚不明确。本项目以脂肪细胞和肝细胞为研究靶点，探讨apoAV作为细胞内脂质代谢的新的调节因子的作用机制。研究结果发现，循环中的apoAV可被脂肪细胞摄取，而在肥大及胰岛素抵抗的病理状态下，脂肪细胞摄取apoAV的含量显著下降。同样，肥胖患者的皮下脂肪组织中apoA5的含量也较体重正常者显著降低。而LRP1是参与脂肪细胞摄取apoAV的关键受体。ApoAV进入脂肪细胞后可显著下调脂肪细胞脂滴相关蛋白perilipin和Cidec的表达水平，并伴随脂解活性的增强和棕色脂肪组织特异表达的基因UCP1及FOXC2表达水平的显著上调，提示apoA5可能通过下调perilipin和Cidec的表达，增加脂解活性和能量消耗，从而减少甘油三酯在脂肪细胞内的蓄积。通过利用apoAV过表达的小鼠模型进行研究，结果表明，ApoA-V过表达使小鼠的皮下及棕色脂肪组织的重量增加，腹部脂肪组织的重量减少，且使肝脏组织的体积增大、重量增加。进一步机制研究发现，apoAV通过以下两条通路促进肝脏甘油三酯的累积：（1）抑制肝脏VLDL-TG的组装和分泌；（2）通过抑制肝脏的自噬发挥抑制脂肪酸β氧化的作用。本项目为深入探讨apoAV的功能提供了新思路，揭示了apoAV作为细胞内脂质代谢的新的调节因子，并为肥胖及非酒精性脂肪肝等肥胖相关性疾病的防治提供以apoAV为靶点的新防治策略。