HIV下调PPAR-γ表达破坏血视网膜屏障机制研究

HIV related ocular complications are common complications in HIV patients, and some patients still face blindness in the treatment of high active antiretroviral therapy. The disruption of blood retinal barrier is one of the causes of HIV related ocular complications. Our research found that HIV gp120 proteins could downregulate PPAR-γ expression in RPE cells; PPAR-γ activation could increase the expression of tight junction proteins in RPE cells; PPAR-γ ligand could reverse the decrease of tight junction mediated by HIV gp120. To explore the protective effect of PPAR-γ activation in HIV treatment of blood retinal barrier, we will treat RPE cells with PPAR-γ agonists or inhibitors before HIV stimulation and focus on the NF-κB and AP-1 activation and MMP upregulation caused by downregulation of PPAR-γ to explore the possible barrier disruption mechanism mediated by HIV. In addition, our team has confirmed the protection of retinal neurons and visual function by PPAR-γ in previous studies, which is expected to provide new ideas for clinical prevention and treatment of HIV related ocular complications and visual function injury.

HIV相关眼部并发症是HIV患者常见并发症，在高效抗逆转录病毒治疗下仍有部分患者面临失明。血视网膜屏障破坏是HIV相关眼部并发症发生原因之一。我们前期研究发现HIV gp120蛋白下调RPE细胞PPAR-γ的表达；PPAR-γ活化增加RPE细胞紧密连接蛋白的表达；PPAR-γ配体改善HIV gp120引起的RPE细胞紧密连接蛋白的下调，提示PPAR-γ对血视网膜屏障的潜在保护作用。本项目拟通过HIV处理的RPE细胞，给予PPAR-γ配体或抑制剂预处理，探究HIV下调PPAR-γ破坏RPE细胞紧密连接的机制以及PPAR-γ活化对HIV破坏血视网膜屏障的保护作用，分析PPAR-γ下调对下游NF-κB及AP-1转录因子激活及MMP的表达上调作用。加之课题组既往研究中所证实PPAR-γ对视网膜神经元及视功能的保护，有望为临床上HIV相关眼部并发症及视功能损伤的防治提供新的思路。

HIV相关眼部并发症是HIV患者常见并发症，在高效抗逆转录病毒治疗下仍有部分患者面临失明。本课题组前期研究发现HIV突破血眼屏障进入眼内，并感染靶细胞形成可能的眼部储存库。吡格列酮，作为FDA批准用于治疗2型糖尿病的临床用药，可以减轻HIV炎症反应且减少HIV复制。基于以上推论，本课题组对血视网膜屏障视网膜色素上皮细胞的完整性及PPARγ保护血视网膜屏障的机制进行研究。发现PPARγ配体吡格列酮可以减轻HIV引起的RPE细胞炎症反应，通过NFKB通路减少MMPs的表达，从而保护HIV对血视网膜屏障的破坏作用。.在HAART治疗下，HIV患者眼内仍可以检测到高载量HIV病毒，甚至超过血液内载量，提示了眼内病毒感染难以清除。视网膜小胶质细胞可能是眼内感染HIV的靶细胞。此外，眼内ART药物浓度不足以抑制HIV病毒复制是其可能的机制。本课题组通过HIV患者眼内组织验证HIV患者眼内高载量HIV病毒，通过进一步细胞实验，发现视网膜小胶质细胞感染复制HIV病毒，部分患者存在眼内病毒逃逸，而眼内各ART药物浓度也明显低于血浆含量，为眼内形成HIV病毒储存库提供有力依据。