多视角识别人类复杂疾病相关microRNA的数学模型与方法研究

MicroRNAs (miRNAs) play critical roles in the development and progression of various diseases. This project will identify not only the binary relationship between disease and miRNA, but also the depper causes of disease formation from the upstream and downstream of miRNA. From the upstream of miRNA, environmental factor would functionally interact with miRNA and their interactions would contribute jointly to diseases; From the downstream of miRNA, the dysregulation of miRNA-target interaction would also contribute to disease. This project will study the following three key scientific questions: (1) predict disease-miRNA associations, i.e. determine which miRNAs will cause the disease; (2) predict disease related miRNA-environmental factor interactions, i.e. determine which environmental factors would interact with miRNA and the interaction further contribute to disease; (3) predict disease-related miRNA-target interactions, i.e. determine which dysregulations of miRNA-target interaction would cause disease. Predicting potential disease-related interactions from vast amount of biological data and multiple angles is an important problem in the biomedical and biomathmatic research. Considering the limitations in previous computational methods, we planed to develop novel mathmatical models and methods from the multiple perspectives including semi-supervised learning, network algorithm, data integration and so on. This project will not only provide new methodologies for the studies of biology and related fields, but also contribute to our understanding of mechanisms of human diseases in the term of miRNA.

微RNA在各种疾病的形成过程中都起到了至关重要的作用。我们在本项目中不仅将寻找疾病与其之间直接二元关联，而且计划从其上下游寻找疾病形成深层次原因。从上游来看，环境因子会导致微RNA出现问题，从下游看之，微RNA对靶基因的调控会出现问题，这两种方式都会导致疾病形成。本项目研究内容包括三部分：（1）疾病与微RNA关联预测，解决哪些微RNA导致疾病发生这一问题；（2）疾病相关环境因子和微RNA作用预测，解决哪些环境因子导致微RNA出现问题从而导致疾病这一问题；（3）疾病相关miRNA-靶基因作用预测，解决微RNA对哪些靶基因调控出现问题导致疾病这一问题。从高通量生物数据预测潜在疾病相关作用是生物医学和生物数学中的重要问题。本项目将克服现有研究中存在的缺陷，从半监督学习、网络算法、数据结合等出发多视角建立数学模型与方法。本项目将为生物相关领域提供新的研究方法，并将推进对人类复杂疾病的深入理解。

近些年来，越来越多的生物基因组实验揭示了微RNA在人类疾病过程中起到重要的作用,本项目从这一重大发现出发，旨在通过搜集已知的被生物实验所验证的关联关系进一步利用数学计算的方法以挖掘微RNA与人类疾病潜在的未被证实的关联关系，同时将计算方法运用到相关其他因子之间关联的预测，得到一系列重大发现及具有重要意义的生物实践指导性数据。经过项目各阶段任务的完成，项目团队在国际重量级杂志发表文章三十多篇，其中主要研究内容包括：疾病与微RNA关联研究、疾病与微RNA-环境因子组合作用关系预测、长非编码RNA功能类似性网络构建、疾病与长非编码RNA关联研究、疾病与微生物关联预测研究、 药物靶点相互作用关系的识别、增效药物组合预测、蛋白质相互作用预测、大规模图像理解等相关重点研究课题。主要采用的技术手段囊括了复杂图网络理论、概率论及统计回归分析技术、推荐系统、机器学习、深度学习等近年来重要的关联预测算法及流行的数据挖掘技术。为了提高预测结果的精确度，项目开展了对疾病语义类似性、微RNA功能类似性等相关重要数据信息挖掘的研究工作，开发了基于多种类似性算法及其结合算法的计算模型。利用全局留一交叉验证、局部留一交叉验证、五折交叉验证等验证手段对所建立模型进行精度评判，确保了所有预测模型的有效性与精确性。进一步通过对预测结果在成熟的数据库系统中进行案例分析，证明了预测模型的实际可靠性。本项目通过计算模型对大量潜在疾病与微RNA的关联以及其他相关因子之间的相互作用关系进行了预测，得到了大量可靠的相关性信息，这些信息对今后进一步的生物基因组实验提供了具有重大意义的现实性及方向性指导，对生物实验效率的提高和方向的明确具有十分重要的影响。