以α-亚甲基-γ-丁内酯为先导的化合物合成及抑菌构效关系研究

Excavating leading compounds with pesticide activity from natural products, synthesizing and modifying their structures to explore compounds with more significant activities have become main methods and research highlights of new pesticide exploration recently. Carabrone is one of the antifungal compounds isolated from Carpesium macrocephalum, Asteraceae. Funded by NSFC in 2012, the applicant has designed and synthesized more than 180 derivatives and analogues of Carabrone. Based on the antifungal construct-activity analysis,α-Methylene-γ-butyrolactone is considered to be a key activity group of these compounds, with the potential to be a leading compound with pesticide activity. Based on the above, this project aims to design and synthesis 200-300 compounds utilizing the pharmacophore and skeleton migration strategy with α-Methylene-γ-butyrolactone as the leading compound, to determine of antibacterial activities with Colletotrichum lagenarium and Botrytis cinerea as tested strains, to construct the 2D- and 3D-QSAR model and explore its structure - activity relationship, to speculate that the ideal structure of the compounds with high antifungal activities and establish a new "molecular template" of pesticide with proprietary intellectual property right, to synthesis 2-3 high activity compounds with industrialization exploration potential, and to pave the foundation for the development of new agricultural disease control agents.

从天然产物中发现农药活性先导化合物，对其进行人工合成和修饰合成以开发更高活性化合物，是近年来新农药创制的主要途径和研究热点。天名精内酯酮为菊科天名精属植物大花金挖耳的主要杀菌活性成分之一。申请者于2012年在国家自然科学基金的资助下，设计、合成了天名精内酯酮衍生物（类似物）180余个，抑菌构效关系分析表明α-亚甲基-γ-丁内酯是该类化合物的关键活性基团，具备作为农药活性先导化合物的潜质。本项目拟在此基础上，以α-亚甲基-γ-丁内酯为先导，利用药效团与骨架迁移的策略，设计、合成系列化合物200-300个；以黄瓜炭疽病菌和番茄灰霉病菌等为供试菌种测定抑菌活性，搭建合成化合物的结构－活性2D-和3D-QSAR模型，探讨其构效关系；在此基础上推测高抑菌活性化合物的理想结构，并建立具自主知识产权的新型农药"分子模板"；以此为基础合成2－3个具产业化开发前景的高活性化合物，为创制新型杀菌剂奠定基础。

研究发现α-亚甲基-γ-丁内酯是植物源杀菌活性物质天名精内酯酮的关键活性基团，具备作为农药活性先导化合物的潜质。基于此，本项目以α-亚甲基-γ-丁内酯为先导，首先利用药效团与骨架迁移的策略，分别设计、合成不同系列化合物；进而在活性评价基础上，对合成化合物进行了定性和定量抑菌构效关系分析，得到如下主要结果：【1】α-亚甲基-γ-丁内酯类衍生物的合成及抑菌构效关系研究。通过对α-亚甲基-γ-丁内酯羟基苯基取代、γ-位修饰、与苯并呋喃酮拼接及内酯环扩环合成204个衍生物，其结构经1HNMR和13CNMR和HR-MS（ESI）进行了确认。其中有154个化合物未见文献报道；定性构效关系显示α-亚甲基-γ-丁内酯结构上引入吸电子取代基或拼接具杀菌活性基团肉桂醛可显著提高化合物抑菌活性，对位或间位取代基具有较小的位阻效应其抑菌活性显著高于邻位取代基化合物；定量构效关系研究发现最大原子轨道电子数和占据的电子能级数或原子数描述符是影响α-亚甲基-γ-丁内酯类衍生物抑菌活性最重要的结构参数；通过抑菌活性和细胞毒活性评价，发现α-亚苯基苯并丁内酯结构可作为二次先导化合物进一步优化展开，该类化合物的QSAR模型可以用于指导高活性化合物的合成；离体及活体抑菌活性测试表明化合物3-10、3-27及T4、T5具有进一步开发利用的价值。【2】α-芳烯基环酰胺类化合物的合成及抑菌构效关系研究。利用骨架跃迁和基团的等排替换策略设计、合成得到新结构类型且兼具α-亚甲基-γ-丁内酯和肉桂酰基结构特点的α-芳烯基环酰胺类化合物173个；研究发现五元环大小的α-芳烯基-γ-内酰胺结构对活性有利且较α-亚甲基-γ-丁内酯较稳定；通过对α-芳烯基-γ-内酰胺β, γ位引入不同取代基进行结构优化得到对小麦全蚀病菌活性较高的化合物Ox27和对黄瓜炭疽病菌活性较高的化合物Ma23；α-芳烯基五元内酰胺骨架具有进一步优化得高活性化合物的潜力。上述结果为进一步研究及创制具自主知识产权的新型杀菌剂奠定了良好的基础。