以4-羟基-2-吡啶酮为先导的化合物合成及其抑菌构效关系研究

Exploration of agrochemically bioactive natural compounds and optimization of their structures for the potent analogues are the main approaches to researching and developing new pesticides. 4-Hydroxy-2-pyridone alkaloids are a family of new types of natural products that are extremely rich in diversity and biological activity. On the basis of our previous works, 4-hydroxy-2-pyridone is a promising antifungal scaffold for high potent compounds via lead structure optimization. This project aims to synthesize a series of 4-hydroxy-2-pyridone derivatives by means of pharmacophore and skeleton migration strategy. 2D- and 3D-QSAR models will be constructed to predict the structures of potent compounds. Generally, this project tries to seek 1-2 high activity compounds with industrialization potential, which will lay the foundation for the development of new fungicides.

从天然产物中发现农用活性先导化合物，对其进行结构改造以期得到高活性化合物，是近些年来新农药创制的主要途径和研究热点。4-羟基-2-吡啶酮类化合物是近些年来人们从植物及真菌中分离得到的一类生物活性多样的新型天然生物碱。前期项目申请人制备了4-羟基-2-吡啶酮衍生物并测得该类化合物对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌有较好的生物活性，具有进一步优化得高活性化合物的潜质。本项目拟以4-羟基-2-吡啶酮为先导，利用药效团与骨架迁移的策略，设计、合成不同系列化合物150个左右；以油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌和小麦白粉病菌等为供试菌种测定抑菌活性，建立2D-和3D-QSAR模型，探讨其构效关系；在此基础上推测高抑菌活性化合物的理想结构，合成出1~2个具产业化开发前景的高活性化合物，为创制新型杀菌剂提供科学依据。

从天然产物中发现农用活性先导化合物，对其进行结构改造以期得到高活性化合物，是近些年来新农药创制的主要途径和研究热点。4-羟基-2-吡啶酮类化合物是近些年来人们从植物及真菌中分离得到的一类具有抑菌活性的新型天然生物碱。本项目在国家自然科学基金的资助下，利用生物电子等排替换、药效团与骨架迁移的策略，从不同角度对该骨架进行改造，设计、合成了三个系列化合物171个；生物活性测定发现，化合物3-18对油菜菌核病菌的的毒力最强，EC50值为1.9 μg/mL，化合物4-I23对固执腐霉的毒力最强，EC50值为6.6 μg/mL，具有进一步开发的潜力。同时，进一步对所合成的系列化合物进行了3D-QSAR分析，明确了高抑菌活性化合物的理想结构。本项目的研究结果为进一步创制基于4-羟基-2-吡啶酮类化合物的新型杀菌剂提供了科学依据。