南蛇藤总萜通过调控细胞骨架重塑抑制胃癌侵袭转移的作用及机制研究

Cytoskeleton remodeling is the structural basis of invasion and metastasis of gastric cancer. Tumor cytoskeletal remodeling refers to the fibrous and globular actin microfilament in cytoskeleton assembly re split, forming a new structure, and changed its shape (including pseudopod formation) so as to invasion and metastasis. Previous studies have shown that the Celastrus orbiculatus extract (Celastrus orbiculatus extract,COE) can significantly inhibit the skeletal remodeling of gastric cancer cells, thus inhibiting the invasion and migration of gastric cancer. The results of proteomics and pervious study showed that the expression of cytoskeleton remodeling related proteins, cofilin 1(CFL1) and prohibitin 1(PHB1), differ most before and after the treatment of COE. However, the mechanism of CFL1 and PHB1 involved in the COE inhibiting the invasion and metastasis of gastric cancer needs to be further studied. The aim of this project is to investigate the molecular mechanism of COE targeting down-regulation of CFL1 and PHB1, thus inhibiting the invasion and migration mediated by cytoskeleton remodeling in gastric cancer both in vivo and vitro. And this will lay the foundation for the development of high bioavailability of new drugs.

细胞骨架重塑是胃癌侵袭转移的结构基础。肿瘤细胞骨架重塑，指的是肿瘤细胞在运动过程中，细胞骨架中的纤维状微丝和球状微丝重新拆分组装，形成新的细胞骨架结构，其形态发生了变化(包括伪足形成)，使得肿瘤细胞易于迁移。前期研究发现，中药提取物南蛇藤总萜可明显抑制胃癌细胞的骨架重塑，从而抑制胃癌侵袭、迁移。经蛋白质组学筛选及前期试验研究证实，细胞骨架重塑相关蛋白丝切蛋白1（cofilin 1，CFL1）和抗增殖蛋白1（prohibitin 1，PHB1）在南蛇藤总萜作用前后的表达差异性最为显著，但CFL1和PHB1参与南蛇藤总萜抑制胃癌侵袭转移的分子机制尚不清楚，CFL1和PHB1在南蛇藤总萜抑制胃癌侵袭转移中的作用仍有待进一步研究。本项目拟结合体内外研究，探讨南蛇藤总萜靶向性下调CFL1和PHB1，抑制胃癌细胞骨架重塑介导的侵袭和迁移的分子机制，为开发生物利用度高的抗癌新药奠定基础。

肿瘤细胞骨架重塑，指的是肿瘤细胞在运动过程中，细胞骨架中的纤维状微丝和球状微丝重新拆分组装，形成新的细胞骨架结构，其形态发生了变化(包括伪足形成)，使得肿瘤细胞易于迁移。通过研究我们发现CFL1和PHB1参与了南蛇藤总萜抑制胃癌侵袭转移，抑制CFL1和PHB1的表达可以抑制胃癌的侵袭转移。我们同时发现敲低胃癌细胞中的CFL1，细胞骨架重塑率降低，敲低胃癌细胞中的PHB1 后细胞骨架重塑过程中，细胞凋亡率倍增。由此可以看出，CFL1 和PHB1 在细胞骨架重塑过程中均起着重要的调控作用，两者缺一不可。研究结果表明南蛇藤总萜通过下调CFL1 和PHB1 联合抑制胃癌细胞细胞骨架重塑，促进胃癌细胞凋亡，抑制胃癌细胞侵袭转移，从而实现多环节多靶点抑制胃癌的侵袭与转移。本项目揭示了中药南蛇藤总萜通过CFL1和PHB1联合抑制胃癌细胞骨架重塑和侵袭转移的机制，明确了南蛇藤总萜的体内外抑瘤效果。通过中药南蛇藤总萜对原位PDX模型进行体内抑瘤研究，为中药南蛇藤总萜后期开发及临床应用提供客观的评估。为开发高效低毒的抗肿瘤新药及指导临床抗肿瘤的个性化用药奠定基础。