浙贝乙素对癌性疼痛镇痛活性及其多靶点作用机制的研究

癌痛控制不足是一个全球范围内严重的公共健康问题，研究新型毒副作用小且能有效控制癌痛的药物为医药学研究中的热点。浙贝乙素（verticinone）为中药贝母中的最重要的一种异甾生物碱单体，近年来对其抗肿瘤活性的研究较多。申请者在博士研究阶段发现其具激活体内阿片系统的活性，通过进一步的研究证实了其具良好的镇痛活性且不易致成瘾性后，我们又在化疗药物导致癌痛的动物模型上验证其仍具较强的镇痛作用。众多研究已经证明浙贝乙素具有抗肿瘤的活性，如果其还能够有效抑制各种癌痛，则相对临床现有的单纯抗癌及单纯镇痛的药物来说，将具不可比拟的优势。本项目将采用国际上通用的多种经典癌痛模型对浙贝乙素抑制癌痛的活性进行评价，并进而对其发挥镇痛作用的相关阿片受体、离子通道以及细胞信号转导通路等多靶点作用机制进行深入的探讨，期望能给广大癌症患者提供一种来源于中药且兼具抗癌与镇痛活性的药物或先导化合物。

浙贝乙素为中药贝母中的一种生物碱单体，近年来对其抗肿瘤活性的研究较多。申请者在前期的实验研究中尚发现并证实其具有良好的镇痛活性，并继续以小鼠竖尾实验阐明了其不具成瘾性。由此我们大胆并合理的假设，如果其还能够有效抑制癌症疼痛，则相对临床现有的单纯抗癌及单纯镇痛的药物来说，将具有不可比拟的优势，由此我们开展了本项目的研究，研究结果较好的印证了立项之初的研究设想，即作为一种不表现耐受性以及成瘾性且又兼具中枢和外周镇痛作用的物质，浙贝乙素在抑制癌性疼痛镇痛方面具有较好的应用前景，其能有效抑制化疗药物导致的神经病理性疼痛，对黑色素荷瘤小鼠以及乳腺癌导致的骨癌痛大鼠同样表现出较好的镇痛活性。福尔马林的实验研究表明浙贝乙素发挥镇痛作用的机制为中枢部位和外周部位兼备，其中枢镇痛作用机制与促进脑内β-内啡肽的分泌从而间接激活体内阿片受体系统相关，另外其对κ阿片受体具有一定的亲和力，结合离体实验的研究结果可以推测浙贝乙素可能对κ阿片受体具有较弱的激动作用，由于激动κ阿片受体可以具有镇静作用，该作用可能与我们在整体动物试验中观察到其对实验动物的镇静作用相关。结合已有本项目以及已有的文献报道结果，我们同样可以推测浙贝乙素的外周镇痛活性可能与其抑制炎症及抑制肿瘤细胞的生长相关。在骨癌痛大鼠中，其还能够通过抑制OPG/RANK/RANK/NF-κF信号通路的激活而进一步发挥其抑制骨癌痛模型大鼠癌性疼痛的作用。但在该项目的研究中，相对小鼠侧脑室实验的研究结果：浙贝乙素所产生的镇痛活性能够完全被纳洛酮所拮抗，但在离体豚鼠回肠神经丛纵行肌的实中纳洛酮却不能完全拮抗浙贝乙素的收缩抑制作用，结合浙贝乙素在呼吸系统中平喘的活性与激动气管中的胆碱受体相关，我们推测除了拮抗炎性介质通路，浙贝乙素在外周的外周镇痛活性可能还存在其他的受体和分子机制。并且在整体动物实验的研究中，我们除观察到浙贝乙素具有一定的镇静镇痛的活性外，尚观察到浙贝乙素高剂量时对整体动物有一定的毒性作用，表现为高剂量给药后，动物会出现萎靡症状，所以它对整体动物各系统的毒性如何也是将来的一个研究方向。另外，浙贝乙素具有多个活性基团，如何对其进行结构修饰而达到对其镇痛活性的发挥起到增效减毒的目的也是我们继续深入研究的一个方向。通过本项目以及后续的研究，期望能给广大癌症患者提供一种来源于中药的高效低毒的抗癌兼镇痛的新型药物或先导化合物。