ACAP4在非可控性炎症介质CCL18介导肿瘤细胞迁移及恶化的分子动力学机制研究

非可控性炎症调节的上皮细胞迁移活动是一个高度有序的动态过程，其在分子水平上主要表现为功能蛋白质群的时空动力学变化。肿瘤细胞的浸润和转移通常与炎症介质刺激下肿瘤细胞动力学特征改变密切相关。利用功能蛋白质组学技术，我们发现了一个参与炎症介质CCL18介导肿瘤细胞转移复合体ARF6-ACAP4-ezrin，降低ACAP4蛋白质的水平与活性可抑制CCL18刺激的肿瘤细胞转移。我们认为：CCL18通过与靶细胞膜上受体结合改变了ACAP4复合体蛋白质-蛋白质作用网络的动力学及可塑性,从而提升了乳腺癌细胞的浸润和转移能力。为此，我们拟在本重大研究计划的支持下，系统评估CCL18对ACAP4蛋白质功能复合体在活细胞定向转移能力的调控。对ACAP4在非可控性炎症介导的细胞迁移过程中分子调控机制的阐明，不仅在细胞迁移的分子细胞生物学研究方面具有重要的理论价值，而且可为阻断肿瘤细胞的转移提供一个潜在的药物靶标。

经过3年的研究，利用功能蛋白组学技术，我们发现了一个参与非可控性炎症介质CCL18介导的肿瘤细胞转移复合体ARF6-ACAP4-Ezrin，降低ACAP4蛋白的水平与活性可抑制CCL18刺激的肿瘤细胞迁移。进一步对其调控的时空动力学研究发现，在CCL18刺激下ACAP4蛋白BAR结构域的磷酸化促进了其与细胞膜的结合，从而调控ARF6的GTP/GDP时空动力学特征。在解析ACAP4功能调控机制的同时,我们开展了对ACAP4的化学生物学研究并筛选出ACAP4的小分子抑制剂BUCM1。BUCM1可以抑制CCL18介导的乳腺癌细胞株MDA-MB-231定向迁移及在裸鼠体内向肝与肺的转移。以上发现提示: ACAP4是炎症介导细胞可塑性改变的重要调控蛋白。为了验证ACAP4在非可控性炎症介质CCL18在诱导炎-癌转化中的作用, 我们利用幽门螺旋杆菌介导的胃炎恶性转化模型评估了ARF6-ACAP4-Ezrin信号通路的作用。通过蛋白质组学分析不同阶段胃炎及胃癌病人组织,我们发现ARF6-ACAP4-Ezrin信号通路在萎缩性胃炎及胃癌组织中呈过度激活态。利用胃壁细胞特异性ACAP4剔除小鼠,我们发现ACAP4缺失可阻碍幽门螺旋杆菌介导的炎-癌转化。为此,我们的研究揭示了ACAP4信号通路在非可控性炎症CCL18介导疾病恶化中的作用及调控机制。我们对ACAP4蛋白的构-效关联研究及ACAP4小分子抑制剂的发掘为抑制非可控性炎症介导的疾病恶变提供了有效工具及新视角。. 在本研究支持下，课题组发表17篇学术论文，申报4项专利，培养1名中青年学术带头人，培养2名博士后、4名博士，参加5次国际、国内学术交流会，形成了稳定的研究团队。