死亡受体DR4、DR5的膜转运调节在逆转获得性TRAIL耐受中的作用

TRAIL蛋白能选择性杀伤肿瘤细胞而不损伤正常组织，使TRAIL及其死亡受体单克隆抗体成为极具发展潜力的抗肿瘤新药。肿瘤细胞对TRAIL产生的耐药阻碍了其广泛应用。TRAIL发生耐受的具体机制目前仍有较大争议，而其与死亡受体DR4/DR5的结合是启动TRAIL诱导的细胞凋亡的关键环节。综合目前研究结果，我们推测TRAIL的敏感性可能与死亡受体在脂筏区的定位、内吞、再循环及凋亡诱导复合物的形成有关，放射线能通过死亡受体的膜转运调节逆转TRAIL耐受。本研究在TRAIL敏感的H460细胞株基础上，建立继发性耐受细胞株模型，研究胞膜死亡受体在脂筏中的分布、内吞和循环利用，以及相关凋亡蛋白在脂筏中的分布及相互作用，探讨脂筏中死亡受体的定位在发生继发性TRAIL耐受以及放疗逆转TRAIL耐受中的关键作用，对指导TRAIL联合放疗在恶性肿瘤的综合治疗中具有重要的理论意义和临床应用价值。

TRAIL蛋白能选择性杀伤肿瘤细胞而不损伤正常组织，使TRAIL及其死亡受体单克隆抗体成为极具发展潜力的抗肿瘤新药。肿瘤细胞对TRAIL产生的耐药阻碍了其广泛应用。TRAIL发生耐受的具体机制目前仍有较大争议，而其与死亡受体DR4/DR5的结合是启动TRAIL诱导的细胞凋亡的关键环节。本课题在TRAIL敏感的H460细胞株基础上，建立继发性耐受细胞株模型，研究胞膜死亡受体在脂筏中的分布、内吞和循环利用，以及相关凋亡蛋白在脂筏中的分布及相互作用，探讨脂筏中死亡受体的定位在发生继发性TRAIL耐受以及放疗逆转TRAIL耐受中的关键作用。我们的研究发现只有位于细胞表面的死亡受体才是功能受体，才具有结合TRAIL并诱导凋亡的作用；TRAIL的敏感性与死亡受体在脂筏区的定位及凋亡诱导复合物的形成有关；放射线可以诱导死亡受体的膜表达增加，并且有胞内聚集现象，其机制可能与死亡受体胞内核糖体定位增加，与去糖基化有关。这些结果对指导TRAIL联合放疗在恶性肿瘤的综合治疗中具有重要的理论意义和临床应用价值。