Th1/Th2免疫失衡在放射性肺损伤中的作用

Radiation-induced lung injury (RILI) is a common complication of radiotherapy for thoracic cancer, it not only limits therapeutic efficacy but also has a bad influence on quality of life. RILI has been clinically classified as early aseptic interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis later, however, the existing theories about RILI cannot explain its pathogenesis very well. Evidences from our recent studies suggested that RILI may be associated with immune imbalance of Th1/Th2 status mediated by T lymphocyte, Th1 immune response played an more important role in the early stage of RILI while Th2 immune response did in the late period. With the support from related research papers and outcome of our earlier experiment, we boldly propose a new likely mechanism about RILI : The immune imbalance of Th1/Th2 account for RILI. And what we will do next is to establish models of RILI in normal mice and Lewis lung cancer bearing mice, we will also set blank control groups for each model at the same time to test the immunologic immudifference of two groups in RILI, then T-bet、GATA-3 as well as Th1/Th2 cytokines of both models will be detected and analysed to validate the mechanism we proposed systematically. Furthermore, IFN-γ and IL-4 will be given to mice to explore their role and probable clinical implications in models of RILI .above all we hope to elucidate pathogenesis of RILI and make some difference in prevention and therapy of RILI.

放射性肺损伤（RILI）是胸部肿瘤放疗的常见并发症，严重影响了患者的疗效和生存质量，临床上表现为早期放射性肺炎和晚期放射性肺纤维化，目前相关学说尚不能完全阐明其发病机理。课题组前期研究发现放射性肺损伤初期产生以Th1为主的优势应答，放射性肺炎后期及纤维化期产生以Th2为主的优势应答。结合文献及既往工作基础，我们提出一个放射性肺损伤过程中可能存在的新机制：Th1/Th2免疫失衡。本项目拟构建荷瘤（Lewis肺癌）小鼠及无瘤小鼠放射性肺损伤模型，分别以自身未照射组作对照，鉴定荷瘤及无瘤小鼠在放射性肺损伤进程中Th1/Th2免疫反应差异，并检测照射前后不同时间点Th1、Th2的特异性转录因子T-bet、GATA-3及其分泌的相应细胞因子的表达量的变化，系统验证上述理论，并通过IFN-γ和IL-4干预实验进一步探讨该理论在放射性肺损伤中的的作用及可能存在的临床意义，为该疾病的防治提供新的理论依据。

放射性肺损伤（RILI）是胸部肿瘤放疗的常见并发症，严重影响了患者的疗效和生存质量，临床上表现为早期放射性肺炎和晚期不可逆性放射性肺纤维化，目前相关学说尚不能完全阐明其发病机理。课题组前期研究发现放射性肺损伤初期产生以Th1为主的优势应答，放射性肺炎后期及纤维化期产生以Th2为主的优势应答。结合文献和临床经验，肿瘤机体往往呈现出Th2免疫失衡，因此，我们设想癌症患者常出现不可逆性肺纤维化可能与本身肿瘤免疫体质有关，放射性肺损伤过程中可能存在的新机制：Th1/Th2免疫失衡。本课题组通过建立荷瘤（Lewis肺癌）小鼠放射性肺损伤模型，观察了不同时间点该模型与其正常小鼠放疗对照组肺组织中Th1/Th2转录因子T-bet、GATA-3基因及蛋白水平的差异以及血清相关细胞因子表达情况，以明确肿瘤模式下的放射性肺损伤中是否存在Th1/Th2免疫失衡，以及该肿瘤体质下的放射性肺损伤与正常机体放射性肺损伤（前期工作）是否存在免疫差异。我们研究发现Lewis肺癌小鼠放射性肺损伤模型中放射性肺纤维化的发生时间皆早于正常小鼠放射性肺损伤模型且更严重。其后通过检测照射后不同时间点肺组织中Th1、Th2的特异性转录因子T-bet、GATA-3的表达量变化证实Lewis肺癌小鼠放射性肺损伤模型中同样存在Th1/Th2免疫失衡，且向更偏向于Th2反应，更趋向于肺纤维化。以上结果与假设相符，提示肿瘤体质下确实更容易出现肺纤维化，且程度更重，这一现象与机体Th2免疫偏移有关，可作为临床放射性肺损伤肺纤维化不可逆的部分解释。另一方面通过适当提高Th1免疫可以减轻瘤小鼠及正常小鼠放射性肺损伤的发生，缓解放射性肺纤维化恶化，为该疾病的防治提供新的理论依据。同时，我们研究还发现血清中Th1/Th2细胞因子INF-γ，IL-13 可以用来预测放射性肺损伤的程度，为临床上放射性肺损伤的监测提供佐证。