造血干细胞植入功能不良及其干预的机制研究

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT) is an effective and sometimes the only curative therapy for patients with hematologic malignancies. The progress in unmanipulated haploidentical/mismatch HSCT, partially due to our established system, makes almost everyone has donor. However, the poor graft function (PGF) of CD34+ hematopoietic stem cells (HSC) remains a critical complication of allo-HSCT, which negatively affects the clinical outcomes. Our previous clinical cohort studies demonstrated that the HSC decreased in PGF patients while the bone marrow microenvironment was impaired, and the preliminary data also showed the positive correlation of donor specific antibody (DSA) with PGF. Nonetheless, the mechanism of PGF remains unclear. Based on clinical platform, in vitro experiments and animal model, this study attempts to clarify the causal relationship between the bone marrow microenvironment change and the decrease in HSC, the cellular and molecular mechanism of DSA and intervention methods for PGF, from the perspective of HSC, bone marrow microenvironment and immune-factors. The successful implementation of this project will provide the basis to optimize the strategies for the prophylaxis and treatment of PGF, and it may improve the transplantation outcomes of PGF patients, thus making our haploidentical transplantation modality more mature.

异基因造血干细胞移植是恶性血液病有效乃至唯一的根治手段，申请人团队建立的原创单倍型移植体系解决了供者来源问题，但造血干细胞植入功能不良仍是影响移植预后的严重并发症。我们前期通过临床队列研究发现：①植入功能不良患者骨髓微环境受损、造血干细胞数量减少；②供者特异性HLA抗体（DSA）阳性与植入功能不良发生密切相关，但植入功能不良的机制尚待阐确。因此，本课题拟充分利用临床研究平台、体外实验及动物模型，从造血干细胞、骨髓微环境和免疫角度，阐明骨髓微环境改变与造血干细胞减少在植入功能不良发生中的因果关系、DSA导致植入功能不良以及现有干预策略的细胞/分子学基础，从而阐明植入功能不良及其干预机制，改善植入功能不良患者预后，进一步完善我国原创的单倍型移植体系。本课题的顺利实施，对于优化植入功能不良临床防治策略和制定临床新路径，以及巩固我国原创的单倍型移植体系的国际领先性具有重大意义。

异基因造血干细胞移植是恶性血液病根治手段之一，但造血重建不良（包括植入功能不良（PGF）和血小板延迟植入（PT））仍是导致移植失败的严重并发症。本项目的如期完成，为从造血干细胞、骨髓微环境和免疫因素角度深入研究移植后造血干细胞的植入过程及造血重建不良的发病机制和临床转化研究提供了理论依据，对于建立造血重建不良的临床防治策略以及巩固我国移植体系的国际领先性具有重大意义。.本项目重要研究成果包括：①人源化小鼠移植模型和前瞻性临床病例配对研究发现，尽管输注的供者造血干细胞数量和功能正常，但是造血重建不良患者体内的造血干细胞数量减少、功能损伤；②首次揭示骨髓微环境损伤所致造血干细胞异常是导致造血重建不良的重要原因，且造血重建不良患者存在骨髓微环境多组分（包括免疫微环境等）的数量和功能损伤；③前瞻性注册临床试验率先证实，移植前骨髓血管内皮细胞<0.1%是移植后造血重建不良发生的独立危险因素，骨髓微环境指导的干预治疗能够促进造血干细胞功能；④在本项目资助下，项目组主要成员作为第一作者或通讯作者已发表SCI论文和特邀综述81篇，其中在血液领域最高影响因子期刊Blood杂志发表2篇，影响因子≥5的SCI文章26篇；在美国血液学年会和欧洲血液学年会等国际会议进行了口头报告和壁报交流；获得2项国家发明专利授权并成功转让；荣获2017年度国家科学技术进步二等奖，2019年华夏医学科技奖一等奖、中华医学科技奖二等奖和2020年干细胞成果转化奖等；培养北大医学青年科技奖获得者1名，北京市科技新星1名，北京市高层次创新创业人才支持计划青年拔尖人才1名，博士生6名，硕士生1名。.总之，本项目的顺利实施，对于优化移植后造血重建不良的临床防治策略以及巩固我国移植体系的国际领先性具有重大意义。同时，移植后造血重建不良是研究骨髓衰竭性疾病的良好疾病模型，积极探索造血调控的新机制，对于建立骨髓衰竭性疾病的新型干预策略具有重要临床转化价值。