全反式维甲酸对急性缺血性脑卒中后巨噬细胞吞噬功能的影响及机制研究

Inflammatory resolution is a vital therapeutic target in acute ischemic stroke (AIS). Our previous study demonstrated that macrophage played an important role in post-stroke inflammatory resolution and regulating the functions of macrophage helped to modify disease prognosis of AIS. All trans-retinoic acid (atRA) has been known as an inflammatory modulator. Nevertheless, the therapeutic value of atRA in AIS remains to be elusive. Our preliminary experiments illustrated that: Systemic administration of atRA ameliorated post-stroke neurological deficit. The therapeutic effects of atRA were associated with its functional modulation to macrophages. All trans-retinoic acid suppressed STAT1 signaling in macrophage. However, the underlying mechanism of how atRA improves phagocytic capability of macrophage and the necessity of the effect in the protection offered by atRA are largely unknown. The current study is to testify the hypothesis that atRA modifies STAT1 signaling in macrophages thus improving their function of efferocytosis and ameliorating post-stroke inflammation. We aim at manifesting the therapeutic value of atRA and paving the way for the clinic translation of atRA therapy in ischemic stroke.

促进急性缺血性脑卒中（AIS）后神经炎症的消退，是AIS的重要治疗策略。前期我们已有研究报道，巨噬细胞的功能在AIS后炎症消退中起着重要作用，通过调控巨噬细胞的功能可有效调节AIS的病情。全反式维甲酸（atRA）具有较强的免疫调控功能，但其在AIS中的治疗价值并不明确。我们在近期的预实验中发现：atRA在AIS后应用可显著改善卒中后神经功能；该疗效与atRA对巨噬细胞功能的调控有关；atRA抑制巨噬细胞的STAT1信号通路。然而，atRA对巨噬细胞吞噬功能的调节的具体分子机制，及其在atRA对AIS的保护作用中的必要性尚待研究。本项目通过系列实验，求证以下实验假设：atRA通过调控巨噬细胞中STAT1信号通路或其他分子信号转导，增强巨噬细胞的吞噬功能，从而促进神经炎症消退，保护AIS后受损神经组织。本研究力求发掘atRA在AIS中的治疗价值，并为其临床转化奠定基础。

在急性缺血性脑卒中（AIS）病程中，急性缺血缺氧造成受累病灶中神经组织的原发性损伤。神经组织的死亡吸引众多的免疫细胞，产生多种炎症因子和氧化因子，对病灶周围尚存的神经组织造成继发性损伤。前期我们已有研究报道，巨噬细胞的功能在AIS后炎症消退中起着重要作用，通过调控巨噬细胞的功能可有效调节AIS的病情。全反式维甲酸（atRA）具有较强的免疫调控功能，但其在AIS中的治疗价值并不明确。. 本项目实施期间，通过系列实验，我们证实了小鼠在AIS后予以atRA治疗，可显著缩小小鼠的梗死病灶体积，并改善卒中后神经功能；可显著增加小鼠病灶中巨噬细胞对死亡神经元的清除作用；atRA可上调巨噬细胞中SOCS1表达从而抑制STAT1-IFNγ信号转导；抑制SOCS1可阻断atRA功能并逆转巨噬细胞向M2表型转化。本研究深度发掘atRA在AIS中的治疗价值，并为其临床转化奠定了基础。. 此外，我们针对巨噬细胞在AIS后炎症消退中起着重要作用，还展开了一系列AIS后神经炎症反应及巨噬细胞功能的相关研究。我们研究发现：调节性T细胞（Tregs）的关键免疫抑制转录因子FOXP3在AIS后病变的巨噬细胞中有条件地表达，FOXP3+巨噬细胞拥有着高度活跃的吞噬能力，可抑制急性缺血性卒中所致神经炎症。高盐饮食(HSD)通过下调TREM2的表达，抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而阻碍了AIS后神经炎症炎症的消退。这一系列研究进一步明确了巨噬细胞在AIS后神经炎症反应中的作用，并为促进卒中后神经炎症消退提供了新的治疗靶点。