全反式维甲酸耐药形成机制的研究

该项目从全反式维甲酸（ATRA）临床药代动力学、维甲酸受体生物学特征和维甲酸受体基因表达三方面研究了维甲酸耐药形成的机制，结果表明，1、获得了早幼粒病人和正常人的ATRT临床药代动力学的主要参数，2、并证实长期连续口服ATRA，药物在血浆中Cpmax及浓度--时间曲线下面积（ACU）明显降低，清除率显著增高；3、PML-RARα与RARα在不同白血病细胞内存在形式不同、PML-RARα与ATAR和亲和力比RARα与ATAR和亲和力低、以及PML-RARα在核内位点数比RARα多。4、对维甲酸异构体诱导维甲酸受体和维甲类X受体基因表达研究证明，维甲酸可直接诱导维甲酸 受体表达水平的增高，并早于细胞形态学上的分化表现。PML-RARα融合蛋白对正常维甲酸受体RARα的自我放大呈显性副作用。