基于"脑微透析-药动学/药效学"的交泰丸"配伍生新"机制研究

交泰丸源自明o韩懋《韩氏医通》，方中非有安神之功效的黄连与肉桂，配伍后成为治疗心肾不交失眠的经典名方，而其"配伍生新"的配伍机制一直是中医药研究的困惑与焦点。本项目前期研究工作的基础上，利用"脑微透析-血浆同步采样技术"，实时在线的获得模型动物的脑组织与血浆微透析样本，选择与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能密切相关的单胺类神经递质和血清细胞因子为可定量终点的效应指标（PD），同时绘制血浆和脑组织中"活性成分群"的浓度-时间曲线（PK）。依据效应室模型理论，建立PK-PD同步分析模型，探索脑组织与体循环中药物浓度-效应-时间的动态变化规律，探索"活性成分群"的血脑屏障通透特征，研究交泰丸""配伍生新"的配伍机制，揭示最佳配伍比例及其药效物质基础。为经典名方交泰丸的现代化提供科学，开拓基于"脑微透析-局部药动学/药效学"研究中药中枢作用的药效物质基础和配伍机制的新思路、新途径。

交泰丸源自明﹒韩懋《韩氏医通》，方中非有安神之功效的黄连与肉桂，配伍后成为治疗心肾不交失眠的经典名方，而其"配伍生新"的配伍机制一直是中医药研究的困惑与焦点。. 本项目围绕交泰丸“配伍生新”的科学问题，主要开展了如下研究：1.单胺类神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等7种神经递质）等效应指标的药效动力学研究。2.血浆和脑组织中"活性成分群"（小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱）的药代动力学。3.利用PD和PK构建了交泰丸在PCPA诱导的失眠模型大鼠中的PK/PD分析模型。4.开展了PCPA诱导的失眠模型大鼠及交泰丸治疗后的定量代谢组学；5.进而对交泰丸“配伍生新”的分子机制进行了研究与阐明。. 重要研究结果：1.建立了同时测定大鼠血浆或脑微透析液中交泰丸中的小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱分析方法。2.建立了同时测定脑微透析样品中多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等7种神经递质的LC-MS/MS。3.建立了同时氨基酸、神经递质和嘌呤嘧啶代谢网络的37化合物的定量代谢组学方法。4.系统阐明了交泰丸单次和多次给药后在正常和PCPA失眠模型大鼠后多种活性充分的的药动学特征：原小檗碱型生物碱在失眠大鼠体内的吸收比正常组好，生物利用度大大增加，这有利于其在疾病体内迅速达到有效治疗浓度，从而发挥其药理作用。正常组与模型组的脑内药动学行为具有显著性差异，模型组五个原小檗碱型生物碱的生物利用度高于正常组。五个原小檗碱型生物碱能透过血脑屏障，直接作用于海马体。模型组中的原小檗碱型生物碱多巴胺的Emax均较正常组明显提高，而模型组中原小檗碱型生物碱的ECe50较正常组为小，提示交泰丸中主要活性成分在模型大鼠体内DA药效较正常大鼠增强。5.交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机制可能是通过对多巴胺的影响，从而使其发挥镇静催眠的作用。而对于其他六个神经递质的影响较为复杂，这与交泰丸复杂的药动学行为有关。6.交泰丸对PCPA模型大鼠的治疗作用与逆转PCPA导致的代谢紊乱有关，主要与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成和谷氨酰胺和谷氨酸代谢关系密切。. 意义：本研究初步阐明了交泰丸"配伍生新"的配伍机制及其药效物质基础，开拓基于"脑微透析-局部药动学/药效学"研究中药中枢作用机制的药效物质基础和配伍机制的新思路、新途径。