化学腐蚀药物羟基乙酸微球的研制及介入治疗肝癌的实验研究

经皮穿刺瘤内注射化学腐蚀性药物（酒精、乙酸等）以及肝动脉微球栓塞治疗都是目前临床治疗肝癌的有效方法。本项目首次通过制备包含化学腐蚀药物微球的办法，将化学腐蚀药物和肝癌血管内介入治疗相结合用于肝肿瘤治疗，既栓塞了肿瘤血管，又增强了化学腐蚀性药物的弥散及缓释作用（长期作用）。具有化学腐蚀性作用的羟基乙酸作为模型药物，用乳化交联法制备羟基乙酸明胶微球，用液中干燥法制备羟基乙酸乙基纤维素微球，并考察其药剂学性质。Seldinger技术对犬肝动脉插管给药，HPLC方法测定血药浓度，考察药动学（PK）；建立兔肝癌模型，进行动脉插管给药，以肿瘤生长率、肿瘤抑制率、生存时间以及病理等作为疗效观察指标，考察药效学（PD）。本项目研究为临床介入治疗肝癌提供新思路和新方法，同时为化学腐蚀性药物给药系统的开发提供重要的理论和实践参考。

整个实验已经按照计划实施完成。.目的 研究羟基乙酸乙基纤维素微球的制备方法及其体外释药特征以及评价羟基乙酸纤维素微球对兔VX2肝肿瘤的介入治疗作用。.方法 1.选用乙基纤维素为载体，加入羟基乙酸，采用复乳法制备羟基乙酸乙基纤维素微球，以外观、粒径、载药量、包封率为考察指标，采用恒温振荡透析法测定了微球的药物释放特性。2.新西兰大白兔制作成VX2兔肝肿瘤模型40只，兔肝肿瘤模型介入治疗后14 d，随机分为4组经右侧股动脉插管至肝动脉，行造影后向肿瘤供血动脉给药：A组羟基乙酸乙基纤维素微球组（n=10）;B组乙基纤维素空白微球组(n=10)；C组羟基乙酸溶液组 (n=10)；D组生理盐水组（n=10）。记录实验动物介入治疗前后肝功、肝脏肿瘤体积变化，观察各组治疗后肝肿瘤病理变化，各组5只观察生存期。.结果 1.羟基乙酸乙基纤维素微球外观光滑，球形圆整，平均粒径约233.38±1.62µm，载药量106 µg/mg，包封率74%。2介入术前各项指标在4组之间均无统计学差异。对介入治疗前后各指标的差值比较，发现ALB在各组之间并无统计学差异；对于肝酶ALT，D组与A组、B组、C组相较有明显统计学意义(分别为P=0.024、P=0.00、P=0.012，Game-Howell test)，A组、B组及C组之间比较无统计学意义；对于肝酶AST，A组与C、D组相较有明显统计学意义（P=0.03、P=0.019，Game-Howell test）。A组肿瘤生长率远低于B组、C组、D组(分别为P=.013, P=.001, P=.007 Game-Howell test)。A组生存时间较B、C、D组明显延长。病理H-E染色中A组及B组均可见肿瘤纤维组织包膜明显增厚，癌巢中央大片坏死，癌细胞排列松散，细胞核明显固缩，病理性核分裂明显减少。A组的VEGF表达和PCNA增殖活性显著弱于其他各组。.结论 1.羟基乙酸乙基纤维素微球可释放药物72小时，具有良好的缓释功能。2.羟基乙酸乙基纤维素微球对VX2兔肝肿瘤有良好的治疗效果，使用安全。