新型GP抑制剂Qin74的结构优化及其肝靶向前药的研究

Glycogen phosphorylase inhibitors, which have been regarded as potent therapeutic agents for type 2 diabetes, display hypoglycemic activity in a glucose-dependent manner. This benefit can effectively avoid adverse hypoglycemic events. Therefore, discovery and development of GP inhibitors plays a significant role in the treatment of diabetes. We recently developed a highly potent GP inhibitor Qin74, which showed nanomolar inbibitory activity synergistically with glucose. Compound Qin74 also exhibited significant activity in lowering blood glucose level in diabetic rats. In this study, based on the chemical structure of lead compound Qin74, rational structural optimization was carried out. First, a combination approach of traditional medicinal chemistry and modern drug design technique is applied to design new compounds. Next, these compounds are assayed for their activities at molecular, cellular, and animal levels. Finally, in order to reduce the risk of myopathy caused by GP inhibitors, a series of liver-targeted prodrugs that can be used to deliver GP inhibitors to liver tissue and release the bioactive content in liver, will be designed and synthesized by using the highly potent GP inhibitors as substrates. Some novel prodrugs with high activity and liver specificity will be obtained from this project. We will not only establish the foundation for clinical application of GP inhibitors, but also develop a novel research idea and practice on study of antidiabetic agents from this work.

糖原磷酸化酶(GP)抑制剂作为潜在的新型抗糖尿病药物，其特点是具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应，该优点可有效避免低血糖不良反应的发生。因此，开发GP抑制剂具有重要的临床意义。本研究前期发现了具有苯并氧氮杂卓酮结构的GP抑制剂Qin74，其酶抑制活性达到纳摩尔级别且与葡萄糖浓度呈明显的依赖关系，在体内药效学评价中也表现出优异的降糖活性。本项目拟结合经典药物设计和计算机辅助药物设计的方法，进行先导化合物的结构优化，再从分子、细胞和动物三个水平对优化化合物进行活性评价。此基础上，针对GP抑制剂缺乏选择性易导致肌毒性的问题，以前期研究发现的新型GP抑制剂Qin74及结构优化后的优选化合物为母药，创新性的设计兼具肝脏靶向输送和定位释放双功能的GP抑制剂肝靶向前药，拟获得结构骨架新、靶向效率高、降糖活性好的靶向前药分子。该工作一方面为GP抑制剂的临床开发奠定基础，一方面为降糖药物的研究提供新的研发思路。

糖原磷酸化酶(GP)抑制剂作为潜在的新型抗糖尿病药物，其特点是具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应，该优点可有效避免低血糖不良反应的发生。因此，开发GP抑制剂具有重要的临床意义。本项目结合经典药物设计和计算机辅助药物设计方法，通过对先导化合物进行结构优化，再从分子、细胞和动物三个水平对优化化合物进行活性评价。共设计合成了15类全新的小分子化合物，共获得中间体202个，目标化合物117个，其中新化合物180个。同时，在此基础上，针对GP抑制剂缺乏选择性易导致肌毒性的问题，以上述优选GP抑制剂为母药，创新性的设计兼具肝脏靶向输送和定位释放双功能的GP抑制剂肝靶向前药，获得了1类具有自主知识产权、靶向效率高、降糖活性好的靶向前药分子。应用固体分散体制备技术，显著增加了难溶药物的溶解度和溶出速率。测定了所合成分子对糖原磷酸化酶的抑制活性，对大鼠原代肝细胞及HepG2人源肝细胞糖原降解的直接抑制作用。测定了部分目标化合物对肾上腺素诱发的高血糖小鼠空腹血糖及高脂饲料诱导的2型糖尿病肥胖小鼠(DIO小鼠)餐后血糖及一系列指标的影响。测定了优选化合物对高脂饲料诱导的2型糖尿病肥胖小鼠合并心肌缺血的保护作用。通过一系列筛选，发现了4个具有新颖结构的GP抑制剂，其酶抑制活性达到纳摩尔级别且与葡萄糖浓度呈明显的依赖关系，在体内药效学评价中也表现出优异的降糖作用。该工作一方面为GP抑制剂的临床开发奠定基础，一方面为靶向降糖药物的研究提供理论依据。