过渡金属－手性HASPO*前配体催化的通过碳氢键活化的羰基α－位不对称芳基化和烷基化研究

Chirality is an intrinsic and essential feature of nature and many of biologically active molecules are chiral. Asymmetric catalysis based on transition metal-ligand system has served as one of the most important strategies to construct chiral molecules since 1980s. This project will first focus on the design and preparation of novel chiral HASPO (Heteroatom-Substituted Secondary Phosphine Oxides) preligands, followed by the evaluation of their activity in transition metal-catalyzed asymmetric α-arylation and alkylation of carbonyls. This new transition-metal-chiral HASPO* system will then be utilized to develop novel carbon-carbon (C-C) bond formation process involving carbon-hydrogen (C-H) bond activation, which will lead to effective construction of tertiary and quaternary carbon stereocentre. With increasingly evolving and maturing of this method, it will be eventually utilized as the key step to build carbon stereocentre for the synthesis of complex biologically active molecules.

手性是自然界普遍存在的基本特征，许多生物活性分子都是手性的。自上世纪八十年代以来，以过渡金属－手性配体为核心的不对称催化一直是有效构建手性分子的最重要策略之一。本项目将设计和合成新型手性HASPO(杂原子取代的二级氧化膦)前配体，并评估它们在过渡金属催化的羰基α-位不对称芳基化和烷基化反应中的催化活性和手性诱导效应。结合当前热门的碳氢键活化的研究进展，开发过渡金属-手性HASPO*前配体催化的经由碳氢键活化的新碳碳键生成方法，实现叔碳和季碳立体中心的有效构筑。该方法的发展和成熟，将为简洁高效地合成具有叔碳和季碳立体中心的生物活性分子提供新的思路。

本项目旨在设计和合成氧化和加热条件下稳定的新型手性HASPO*前配体，并以过渡金属-手性HASPO*前配体为核心催化体系，探索和开发一种普遍适用的通过碳氢键活化的羰基-位的不对称芳基化和烷基化方法，实现手性叔碳和季碳中心的有效构筑。在项目执行期间，首先，充分利用手性HASPO*前配体与氮杂环卡宾配体的结构相似性，设计并合成了4个类型共计11个手性HASPO*前配体。配体的合成充分应用模块化方式，采用相似的合成原料、合成路线和合成条件，简洁高效得到含有一定数目配体的手性配体库。之后，对配体在β-酮酯的烷基化和分子内烯烃的不对称氢化酰基化的手性诱导效果进行了初步评估。..其次，开发了一种无金属催化的还原芳烃硝基的方法，该方法以硫粉或硫化钠为还原剂，反应条件较温和，具有较高的产率和对其他基团的良好耐受性。通过设计一系列纳米粒，系统研究并证实，荧光剂cy5.5，无论是通过共价键结合到载体高分子还是通过物理包裹作用，都能准确反映紫杉醇纳米粒在体内的分布，为进一步有效研究紫杉醇纳米制剂提供了可靠的依据。另外，合成了卡巴他塞前药mPEG-PLA-CTX，通过自组装制备纳米粒，并系统评估了该纳米给药体系的药理药代作用，证明了通过该策略可以有效降低药物系统毒性，提高抗癌治疗效果，为后期的临床转化提供了依据。..第三，与谢媛媛课题组开展合作有机合成方法学研究。开发了通过铜催化氧化脱氢偶联，钯催化的α,β-不饱和腈类化合物和酰胺类化合物的合成新方法，以及一种BBr3介导的叠氮还原和醚键脱甲基保护串联反应。..第四，主要参与人金灿教授课题组开发了一系列新有机合成方法，并有效应用于药物活性分子的合成中。包括（二乙酰氧碘）苯介导的杂原子相邻C(sp3)–H键的氨基化新方法，Quinoxalin-2(1H)-Ones 3-位官能团化新方法，新型脱羧烷基化反应和区域选择性碳氢活化反应。