蛋白酶体功能活化在慢性缺氧时呼吸肌蛋白降解中的作用

泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过调控蛋白的降解调节着细胞的生命活动，也参与了多种疾病过程的发生。我们最新研究发现，生理浓度ATP直接抑制UPS的功能，细胞内ATP浓度适当减少活化UPS功能，也是目前国内外发现的第一个内源性抑制UPS功能的小分子物质。慢性缺氧不仅产生呼吸肌细胞ATP的减少，同时也产生呼吸肌肉蛋白的降解加速和UPS功能的活化。据此，本研究试图通过对缺氧导致UPS系统功能的活化、ATP变化对UPS功能的影响、缺氧介导的UPS功能活化与肌肉蛋白质降解、呼吸功能的关系的研究，进一步阐明ATP减少介导的UPS功能的活化在慢性缺氧过程中肌肉蛋白降解中的重要作用, 为慢性阻塞性肺疾病的治疗提供重要的理论基础。该研究也为多种疾病中蛋白的降解加速的机理探讨和治疗提供新的思路。

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system，UPS) 介导了细胞内多种蛋白的降解，从而参与细胞生命过程的调节。 由于该系统的发现及其重要性，以色列及美国的三位科学家共同分享了2004年度诺贝尔化学奖。蛋白酶体本身已经成为抗肿瘤等疾病治疗的重要靶点。经美国FDA批准蛋白酶体抑制剂PS-341已经进入临床应用于肿瘤的治疗，并取得了比较理想的治疗效果。组蛋白去乙酰化酶是影响和改变细胞功能的重要靶点，应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为抗肿瘤治疗的研究热点，经美国FDA批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括vorinostst等已经进入临床II期应用于肿瘤的治疗，同样也取得了比较理想的治疗效果。.从研究的发现来看，新的内源性蛋白酶体抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发现一定会为揭示其生理和病理生理作用奠定坚实的理论基础，传统药物新靶点的发现也会进一步发扬光大其临床新用途，其中尤为突出的是：.（1）提出的ATP负性调控蛋白酶体功能的新理论是对传统理论的挑战和补充，它的发现将会为多种疾病（缺血、缺氧、肥大、纤维化等）的发生和治疗带来新的认识，同时该理论本身丰富了对蛋白质调控的认识。进一步的研究发现ATP前体物质腺苷的细胞保护和细胞毒性依赖于腺苷来源的ATP浓度的变化，并增强蛋白酶体抑制诱导的细胞死亡。.（2）左旋肉碱作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发现使我们对左旋肉碱有了重新的认识，明确了其细胞内作用靶点，因此对于这种无毒性物质的应用具有重要价值，因此左旋肉碱的生理和病理生理作用一定会引起新的理解。同时确证了新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂左旋肉碱与蛋白酶体抑制剂联合用药的理论基础，为将来临床抗肿瘤治疗提供了新的思路。. （3）确证了新型蛋白酶体抑制剂藤黄酸在缺氧性及压力性心肌肥大过程中ATP改变致蛋白酶体活化的治疗作用。