持续活化的ATF6在心肌慢性缺氧适应中的作用及机制研究

慢性缺氧是紫绀型先心病共同的病理生理过程，但心肌细胞对慢性缺氧的适应机制尚不清楚。缺氧时心肌细胞内质网应激，未折叠蛋白反应是缓解内质网应激的重要信号通路。活化转录因子6（ATF6）作为未折叠蛋白反应的重要作用分支，参与缓解内质网应激。我们发现：在慢性缺氧心肌细胞中，ATF6持续活化，GRP-78表达增强，可能参与维持内质网稳定。结合前期研究，我们推测：持续活化的ATF6通过增强GRP-78表达提升内质网对未折叠蛋白的处理能力；抑制mTOR活性降低蛋白质合成减轻内质网负荷，促进内质网平衡恢复，参与心肌慢性缺氧适应。研究以心肌细胞株和大鼠原代心肌细胞为材料，采用RNA干扰和共聚焦显微镜、western blot、RT-PCR等方法，将ATF6活化与GRP-78表达和mTOR活性相联系，期望阐释ATF6在心肌慢性缺氧适应中的作用，为认识紫绀型先心病的病理生理改变，改善先心病治疗现状提供实验依据。

本项目以紫绀型先天性心脏病为主要研究方向，以心肌慢性缺氧为研究重点，着重研究心肌细胞能量代谢调控、内质网功能平衡维持在心肌慢性缺氧适应中的作用。研究在心肌细胞、小鼠和紫绀型先心病患者组织标本中进行不同层次的研究，发现心肌细胞自噬和内质网应激在心肌慢性缺氧过程中有重要作用；其中，内质网应激调节作用分支中的ATF6信号通路在心肌细胞慢性缺氧以及缺氧复氧过程中有重要的作用；干预ATF6的表达会加重心肌细胞的缺氧损伤和缺氧复氧损伤。另外，我们发现ATF6持续活化会减轻超负荷所致心肌重构，延缓心功能不全的发生，其机制可能与心肌细胞抗氧化应激反应能力增强相关。研究结果将会为心肌慢性缺氧适应的机制研究提供实验基础，为以慢性缺氧为主要病理生理改变的临床疾病的病理生理变化以及临床治疗提供新的治疗方向。在本项目的支持下，发表SCI论文1篇（影响因子大于3），并以此为研究线索，成功申请国家自然基金青年－面上延续项目1项,培养毕业博士研究生1人，在读博士研究生1名，硕士研究生2名。