谷氨酸能系统在快感缺失症状中的神经生物学机制研究

Anhedonia, the diminished capacity to experience pleasure, is a major negative symptom in schizophrenia as well as a core symptom in Major Depressive Disorder(MDD).Anhedonia can cause serious effect on the patients in social function and prognosis. Brain functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies of anhedonia point out that schizophrenia and MDD may share a different neurobiological mechanism in this symptom. At present, the hypothesis of Dopaminergic system cannot fully elucidated the pathogenesis of anhedonia. The abnormalities of Glutamatergic system are closely associated with schizophrenia and MDD. Related genes’mutation of glutamate system may damage dopamine neurons in cerebra, causing dopamine dysfunction and structure changes in the brain and leading to anhedonia. In this study, patients with the symptom of anhedonia in schizophrenia and MDD are the research objects. Bupropion, an effective medicine for anhedonia, is a means of intervention. This research studies from two aspects to explore the pathogenesis and biomarkers of anhedonia in schizophrenia and MDD: the molecular studies of glutamatergic system (the susceptibility to NMDA related genes) and brain fMRI studies (functional brain imaging and H proton magnetic resonance spectroscopy). This study may provide a scientific basis to elucidate the pathogenesis of schizophrenia and MDD, ameliorate clinical treatment and drug development.

快感缺失既是精神分裂症的一个主要阴性症状，又是抑郁症的核心症状，是指对愉快的体验能力降低，严重影响患者的社会功能与预后。针对快感缺失的脑影像学研究发现精神分裂症和抑郁症可能存在不同的神经生物学机制，目前多巴胺能系统异常假说不能完全阐明快感缺失的发病机制。谷氨酸能系统异常与精神分裂症及抑郁症关系密切，谷氨酸能系统相关基因突变会间接导致脑内多巴胺神经元受损，引起多巴胺功能紊乱和脑结构的改变，出现快感缺失症状。本研究选择以快感缺失为主要症状的精神分裂症和抑郁症患者为研究对象，以对快感缺失症状有显著疗效的安非他酮为干预手段，分别从谷氨酸能系统分子遗传学（谷氨酸受体NMDA相关基因易感性）及脑影像学（功能脑影像与氢质子磁共振波谱技术测脑内谷氨酸水平）两个方面阐述快感缺失，寻找精神分裂症和抑郁症患者快感缺失的神经生物学标志物，为阐明精神分裂症及抑郁症的发病机制，临床治疗及药物研发提供科学依据。

快感缺失是精神分裂症与抑郁症的共有症状，多巴胺功能异常假说不能完全解释快感缺失症状的发生机制，谷氨酸系统可能与快感缺失症状的发生机制有关。本研究结合NMDAR通路基因多态性、脑激活特征以及脑内谷氨酸水平三个方面探究谷氨酸系统在快感缺失症状中的作用机制。采用广义多因子降维法（GMDR）分析17个NMDAR通路基因SNP位点交互作用对SZ患者愉快体验能力的预测作用，发现1个5位点模型（rs1415259,rs334558,rs947267,rs821633,rs1420040）对期待性和总体愉悦体验能力具有预测作用（CV consistency=9/10，8/10，Testing Bal. Acc.=0.704，0.678，p=0.001，p<0.001）。在MDD患者中，我们发现1个2位点模型（rs1858232,rs1014531）对期待性愉悦体验能力的预测准确率为61.73%，一个5位点模型（rs1858232,rs6680461,rs334558,rs947267,rs999710）对即时性愉悦体验能力具有预测作用。MRS研究发现MDD患者mPFC的谷氨酸水平显著高于SZ组（p=0.002）以及HC组（p=0.006），SZ患者mPFC脑区Glx水平与CAINS量表动机和愉悦条目及CANIS总分呈显著负相关（p=0.024，p=0.031）；中介效应分析发现NOS1AP基因rs6680461位点能够通过mPFC谷氨酸水平的完全中介作用预测阴性症状的严重程度；同时发现DISC1基因rs1538979位点通过mPFC谷氨酸水平的部分中介作用预测动机和愉悦表型。任务态fMRI分析发现，在期待性愉悦体验阶段，在赢钱的刺激下，SZ患者小脑蚓部，右侧和左侧丘脑的激活低于健康对照组（t=4.725，p<0.05，FWE校正）。SZ患者接受安非他酮联合治疗8周后，SANS量表总分（P=0.026），情感平淡分（P=0.008）、兴致/社交缺乏（P=0.032）分均显著下降。本研究结论为NMDAR通路基因SNP位点交互作用可以预测快感缺失症状，并且通过mPFC谷氨酸水平的中介作用影响快感缺失症状；SZ患者存在奖赏通路脑区激活的异常；同时安非他酮联合治疗对SZ患者阴性症状具有一定的改善作用。本研究提示谷氨酸通路可能为快感缺失症状治疗的潜在干预靶点，为药物研发提供科学依据。