急性髓系白血病普遍依赖JMJD1C生存的功能机制研究

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a type of highly heterogeneous malignancy, characterized by the rapid growth of abnormal cells that accumulate in blood system and interfere with normal blood homeostasis. Advances in AML treatment have resulted in improved remission and cure rates, but much work still remains to be done for effective treatment. Our previous studies found that different types of AML with various genetic backgrounds showed universal reliance on an epigenetic factor, JMJD1C. However, the mechanism behind it is still unclear. Based on our previous studies and preliminary results, in many AML cells, including t(8,21) AML, several transcription factors could recruit JMJD1C to chromatin through physical interactions. Therefore, we hypothesize that there is a universal transcriptional program that controls the survival of AML cells with different genetic backgrounds. In order to validate our hypothesis, we designed a series of biochemical, molecular and cellular biology experiments to identify key components of the universal transcriptional program, including upstream transcription factors and downstream target genes. The identification of such a transcriptional program and the investigation of the functional mechanism behind it, can help us understand the common survival mechanism of different AML cells, and this can thereby help identify potential universal therapeutic targets for treatment of different types of AML.

急性髓系白血病（AML）是一种具有高度异质性的癌症，表现为癌细胞快速增长并在造血系统内积累，干扰正常造血平衡。几十年来白血病的治疗一直没有显著性进展，因此急需一些新的有效的治疗方法。我们前期的研究发现不同遗传背景的AML对表观遗传分子JMJD1C具有普遍依赖性，但这其中的依赖机理我们仍不清楚。我们的前期研究和预实验结果显示，在包括t(8,21)AML等多种AML细胞中，JMJD1C通过和一些转录因子的相互作用被招募到基因组上并调节癌症基因表达。因此，我们推测在不同AML中存在一个通用的转录程序可以介导不同AML细胞生存。为了验证我们的猜想，本研究设计了一系列的生化分子和细胞生物学实验，希望鉴定到通用转录程序的关键组分，包括上游转录因子和下游靶基因。通过对转录程序在维持各类型AML细胞中功能机制的研究，来帮助理解不同AML细胞生存维持的共同机制并可以为不同AML的治疗提供潜在的共同靶标。

急性髓系白血病（AML）是一种具有高度异质性的癌症，表现为癌细胞快速增长并在造血系统内积累，干扰正常造血平衡。白血病的致癌机理研究虽然近些年来进步很多，但是治疗手段还未有显著性改进，因此急需一些新的有效的治疗靶标。我们前期的研究发现不同遗传背景的AML对表观遗传分子JMJD1C具有普遍依赖性，但这其中的依赖机理我们仍不清楚。本项目通过一系列分子生物学，生物化学方法，结合高通量测序手段，鉴定出白血病转录因子RUNX1是各种不同遗传背景的白血病细胞依赖JMJD1C的关键因素，并且阐述了RUNX1和JMJD1C在不同类型白血病中激活基因表达的分子机制。本项目首先结合IP-质谱和ChIP-seq等手段，鉴定了RUNX1为在不同白血病背景下招募JMJD1C至染色质的转录因子；然后通过CRISPR-Cas9 结构域筛选鉴定JMJD1C的N端对于白血病生存至关重要；然后证实在不同AML细胞系中，JMJD1C与RUNX1直接相互作用，且共同表达AML所需的转录谱；最后，我们发现JMJD1C的N端具有液-液相变的能力，且通过此能力与RUNX1介导下游靶基因的表达。在四年内，本课题组完成了申请书中的研究目标，且在资助期内受此项目的支持发表3篇通讯作者文章。另外还有一篇关于JMJD1C的文章正在撰写投稿过程中。 本研究通过鉴定各类遗传背景的AML依赖的通用转录程序来探索各类AML对JMJD1C的依赖机理，鉴定到新的临床制药的靶蛋白RUNX1和下游靶基因。这项研究帮助理解不同AML细胞生存维持的共同机制并可以为不同AML的治疗提供潜在的共同靶标。