粒细胞在肿瘤组织中聚集及其介导血管生成的机制

中性粒细胞（PMN）是肿瘤间质的重要组分。近年的研究表明：小鼠模型中，PMN依其所处微环境发挥着抗肿瘤或促血管生成作用，但目前，对人实体瘤中PMN的来源、特性、临床意义及其调控功能尚无定论；特别是PMN与肿瘤血管生成的关联，尚需在临床样本中进一步验证。我们的前期结果提示多种实体瘤中PMN主要富集于癌旁间质，其密度与该区域中IL-17+细胞密度，与肿瘤侵袭边缘的微血管密度均呈正相关。本课题拟结合体外模型和临床样本分析，来进一步明确肿瘤组织中PMN与临床分期及预后的相关性；研究IL-17是否参与以及如何介导肿瘤中PMN的聚集；以MMPs家族为重点，研究PMN诱导肿瘤血管生成的相关机制及调控位点；建立动物模型来研究体内PMN对肿瘤进展及血管生成的影响。所得结果不仅有助于我们更好的理解肿瘤相关PMN的功能及其调控血管生成的机制，更可为研制以调控PMN浸润和功能为靶标的新型肿瘤防治手段奠定理论基础。

中性粒细胞（PMN）是肿瘤间质的重要组分。近年的研究表明：小鼠模型中，PMN依其所处微环境发挥着抗肿瘤或促血管生成作用，但目前，对人实体瘤中PMN的来源、特性、临床意义及其调控功能尚无定论；特别是PMN与肿瘤血管生成的关联，尚需在临床样本中进一步验证。本项目研究发现：肝癌组织中PMN主要富集于癌旁间质，其密度与该区域中IL-17+ 细胞密度，与肿瘤侵袭边缘的微血管密度均呈正相关。机制研究表明IL-17+ 细胞通过刺激上皮细胞产生CXC类趋化因子来招募外周血PMN进入癌旁间质。新募集进入癌旁间质的PMN又在肿瘤微环境刺激下发生短暂快速的活化，随后它们呈现出高自噬和低凋亡的表型。最终，这些“受教育”的PMN作为肝癌组织中MMP9的主要来源，诱导肿瘤细胞产生多种促血管生成因子，来刺激侵袭边缘的血管生成；同时它们又可通过接触依赖模式促进肿瘤细胞迁移。此外，我们还发现IL-17+ 细胞也能活化单核细胞，使其自分泌产生多种炎症细胞因子来诱导B7-H1的表达，进而抑制肿瘤特异性T细胞应答和促进疾病进展。上述的研究结果说明：不是免疫细胞本身，而是免疫细胞相关的炎症网络促进肿瘤的进展。这些结果不仅有助于我们更好的理解肿瘤相关PMN的功能及其调控血管生成的机制，更可为研制以调控PMN浸润和功能为靶标的新型肿瘤防治手段奠定理论基础。