酸敏感离子通道1a在苯丙酮尿症脑损伤中的作用机制

苯丙酮尿症(PKU)是最常见的氨基酸代谢障碍性遗传病，因苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸及多种酸性代谢物在体内堆积，引起脑损伤，患者出现智力落后。苯丙氨酸及其代谢物对神经损伤的确切机制不甚明了。我们前期用基因芯片研究高苯丙氨酸诱导神经元基因表达谱的改变，发现NMDA受体和CaMKII表达上调。近年研究表明，NMDA受体可通过激活CaMKⅡ间接激活酸敏感离子通道1a（ASIC1a）。ASIC1a是一类细胞膜阳离子通道，细胞外H+可直接变构激活该通道。通道的开放可介导Ca2＋内流，引起细胞损伤。本课题将通过测定PKU小鼠大脑皮层神经元ASIC1a的电流和表达以及神经元损伤情况，研究ASIC1a在PKU脑损伤中的作用，并在ASIC1基因敲除小鼠中验证高苯丙氨酸对脑损伤的作用；在PKU动物模型中探索ASIC1a、NMDA受体、细胞内Ca2＋、神经元损伤之间的关系，进一步阐明PKU脑损伤的确切机制。