CBX4/ADAMTSL3在肝癌肿瘤化进程中的作用及相关机制研究

Our previous studies have shown that CBX4 progresses the angiogenesis of liver cancer and affects its prognosis, however, it is unclear how CBX4 displays its modificative role in the malignant transformation of chronic hepatitis, also called the tumorigenesis of liver cancer. Through the prepare experiment, we found that disnormal ADAMTSL3 expression in the HCC tissues, especially under the chornic hepatitis conditions. Furthermore, this disnormal expression might be modulated by CBX4. Based on the aforementioned facts, we plan to investigate the following research: (1) the network-modifying correlation of CBX4 and ADAMTSL3, and their possible intermediate links; (2) the effects of CBX4/ADAMTSL3 on the malignant actions of liver cancer such as proliferation and differentiation, the ability of tumor colony formation and drug tolerance, and the capacity of invasion and metastasis; (3) the change of CBX4 and ADAMTSL3, in the different-type chronic hepatitis, hepatic cirrhosis, atypical hyperplasia, and liver cancer tumor tissues; and (4) the role of CBX4/ADAMTSL3 in the tumorigenesis of liver cancer and its clinical values. These researchs might help for us not only to elucidate the corresponding carcinogenesis of the malignant tranformation of chronic hepatitis, but to provide new experimental data about HCC prevention.

课题组的前期研究发现CBX4促进肝癌血管新生并影响肝癌预后，但它在慢性肝炎恶性转化（即肝癌肿瘤化）进程中的作用及相关机制不清楚。本项目的预实验发现ADAMTSL3在肝癌肿瘤组织中存在异常表达，尤其是在具有慢性肝炎背景者更为明显，而CBX4可调节ADAMTSL3的表达，将以此为线索开展如下研究：①研究与分析CBX4/ADAMTSL3间的网络调控关系及可能的中间环节；②研究CBX4/ADAMTSL3对肝癌恶性生物学行为如增殖和分化能力、成瘤和耐药能力、浸润转移能力等的影响；③研究与分析CBX4、ADAMTSL3在不同程度慢性肝炎、肝硬化、非典型增生及肝癌肿瘤组织中的变化情况；④分析CBX4/ADAMTSL3在肝癌肿瘤化进程中的作用及临床价值。通过以上研究有助于阐述肝癌肿瘤化的相关机制，有助于明确癌前病变到癌变过程的相关分子机制，为肝癌的防治提供新的实验依据，因而具有重要研究意义。

基于课题组的前期研究发现——CBX4促进肝癌的发生，提出本立项项目的科学问题：长期慢性炎症导致DNA损伤，肝实质修复细胞CBX4出现异常表达进而激活ADAMTSL3/hnRNP-K通路，导致肝癌进入肿瘤化进程。为了解决以上科学问题，我们采用分子流行病学、临床病理学、细胞生物学等方法在如下四个方面进行了深入的研究与分析：CBX4/ADAMTSL3间的网络调控关系及可能的中间环节； CBX4/ADAMTSL3对肝癌恶性生物学行为增殖和分化能力、成瘤和耐药能力、浸润转移能力等的影响；CBX4、ADAMTSL3在不同程度慢性肝炎、肝硬化、非典型增生及肝癌肿瘤组织中的变化情况；CBX4/ADAMTSL3在肝癌肿瘤化进程中的作用及临床价值。通过研究，达到了如下目的：建立了规范化的肝癌临床样本库；明确了CBX4/ADAMTSL3间的调控关系及相关分子机制，明确了它们在肝癌肿瘤化进程中的作用；也获得了与本项目后续研究密切相关的新的研究线索。取得了重要的理论成果：CBX4/ADAMTSL3促进肝癌肿瘤化进程，这种作用的核心环节是hnRNP-K。这对阐明CBX4/ADAMTSL3在肝癌发病及预后中的地位具有重大科学价值，对进一步阐明肝癌发生发展提供了有价值的解释，也对指导肝癌的预防，为肝癌的生物治疗提供了新的理论依据，因而产生广泛的社会效益和经济效益。..针对以上所解决的科学问题涉及到的相关内容共在国外出版论文 15 篇，其中SCI收录8篇，出版专著5部，获得省部级科技进步奖1项；培养研究生 8 名，超额完成了项目最初所提出的预期目标。