程序性细胞死亡分子5的免疫负向调节作用以及分子机制研究

Programmed Cell Death 5 (PDCD5) was first identified as a novel human gene related with programmed cell death in our laboratory. Previous studies demonstrated that PDCD5 can promote apoptosis in different cell types in response to various stimuli. It is also close to the cell cycle. The molecular mechanisms underlying PDCD5 function demonstrated that PDCD5 interacts with histone acetyltransferase Tip60 and p53, and functions as a co-activator to promote apoptosis and cell cycle. Recently, we found that PDCD5 has negatively immunoregulation by up-regulating Treg cells. Based our present experimental results, this study will focus on the discussion of PDCD5 on immunoregulation. Using PDCD5 transgenic mice, PDCD5 knockout mice and animal models of autoimmune diseases, we elucidate the effects and mechanism of PDCD5 on the occurrence and developments of autoimmune diseases, explore the cellular and molecular basis of PDCD5 on immunoregulation in vitro and in vivo, clarify the important role of PDCD5-TIP60-FOXP3 pathway. The accomplishment of these studies will be a breakthrough in the both basic and application of PDCD5. Simultaneously, these studies provide a novel idea and clue in the mechanism and treatment of autoimmune diseases.

程序性细胞死亡分子5（Programmed Cell Death 5,PDCD5）是本室在国际上首先发现的与程序性细胞死亡相关的分子，能够促进多种凋亡因素诱导的肿瘤细胞凋亡，并与细胞周期密切相关，这些效应是通过结合组蛋白乙酰转移酶TIP60以及P53而发挥重要作用。我们最新的研究发现PDCD5具有负向免疫调节的作用，并通过上调Treg细胞而发挥效应，对PDCD5这一新的生物学功能目前国内外尚未有报道。本研究拟在前期研究的基础上，利用PDCD5转基因和条件性PDCD5基因敲除小鼠，制备自身免疫病动物模型，阐明PDCD5在自身免疫病发生发展中的抑制效应，探讨其效应的细胞学基础和分子机制，明确PDCD5-TIP60-FOXP3通路的作用，该研究对理解免疫调节的复杂性赋予了新的内容，为PDCD5复杂的、重要的生物学功能增加新的亮点，对其潜在的开发应用奠定实验室基础。

程序性细胞死亡分子5 （Programmed cell death 5, PDCD5）是我们在国际上首先发现的程序性细胞死亡相关分子， 参与细胞凋亡、自噬以及细胞周期等多种生物学过程。本研究在体内外系统地探讨了PDCD5在免疫调节中的作用，研究成果包括：（1）首次证明PDCD5能够与FOXP3相互作用，促进TIP60介导的FOXP3的乙酰化，降低其泛素化，增加其稳定性以及对下游分子的抑制功能；促进小鼠naïve T细胞对TGF-β诱导的FOXP3+Treg 极化的敏感性以及FOXP3+Treg 的分化，增强Treg的抑制效应，在TIP60-FOXP3-Treg通路发挥重要的正向调节作用；（2）PDCD5转基因小鼠的研究证明，PDCD5能够延缓实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 小鼠的发生发展，减轻临床症状，进一步的研究证明，PDCD5通过上调Treg 反应，抑制炎症细胞Th1和Th17反应而实现的；（3）研究了重组人PDCD5(rhPDCD5)在自身免疫病动物模型中的抑炎作用，发现 rhPDCD5全身用药，能够明显抑制自身免疫病小鼠动物模型EAE和胶原诱导的大鼠关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）的发生发展，减轻病理损伤，其效应机制与PDCD5转基因小鼠一致，即提高模型动物体内的CD4+CD25+Foxp3+调节性 T 细胞，下调 Th1和 Th17 细胞反应，减少炎症细胞因子TNF-α、IL-17A和 IL-6 等的分泌，提高抑制性细胞因子IL-10和TGF-β1水平，同时rhPDCD5能够抑制免疫原特异性淋巴细胞增殖，促进效应CD4+T细胞凋亡，这个现象与淋巴细胞中BAX表达上调、Bcl-2表达下调，以及Caspase3的活化相关，研究为重组蛋白rhPDCD5作为免疫抑制分子的潜在应用奠定了实验室基础；（4）首次证明Pdcd5基因缺失引起胎盘发育缺陷，胎盘物质转运能力减弱，胚胎发育受限以及胚胎孕中期死亡，提示Pdcd5在小鼠胚胎发育过程中发挥不可替代的作用，该研究为PDCD5的功能研究开辟了新领域。