内质网靶向的铱(III)配合物诱导细胞免疫原性死亡研究

The immune-modulating effects of many chemotherapeutics play a critical role in cancer therapy, which therefore could be considered as part of chemotherapy. One way to achieve more positive clinical response is for the chemotherapeutics to engage a tumor-specific immune response termed immunogenic cell death (ICD), which is triggered by the leakage of specific factors and tied with the damage of endoplasmic reticulum (ER) and ER stress. Hence, this project aims at developing a set of iridium(III) complexes, locating in ER, causing ER stress, and eventually inducing ICD, as well as illustrating the organelle interactions and inner pathways during ICD by western blot, confocal microscopy, super-resolution imaging and proteomics etc., searching for molecular probes regulating related signal molecules and evaluating the effectiveness of the iridium(III) complexes in vivo by applying nude mice experiments. This project gives new perspectives to the design of new metal complexes as chemodrugs and the development of new generations of effective inorganic anticancer drugs.

抗癌药物的免疫反应在临床治疗上对化疗药物的药效有举足轻重的影响，可视为化学治疗疗程中的一部分。其中一种有助于清除癌细胞并可能扩大化疗效果的免疫反应称为免疫原性细胞死亡（ICD），可由化疗药物引发的特征因子外露而触发，而内质网损伤和应激与其联系紧密。因此，本项目拟设计和构建系列铱(III)配合物，通过靶向内质网并引起内质网应激，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。结合蛋白质印迹法、激光共聚焦成像、超分辨荧光成像、蛋白质组学等技术与手段，研究铱(III)配合物引起免疫原性细胞死亡的具体作用机制和过程中细胞器的相互作用。寻找对相关信号分子有特异性调控作用的化学小分子探针；对有明显抑制肿瘤增殖作用的铱(III)配合物开展裸鼠动物模型实验，从活体水平上评价其药物有效性。这方面的研究对建立新的金属配合物药物设计思想，寻找高效、低毒的新一代无机抗癌药物有着重要意义。

抗癌药物的免疫反应在临床治疗上对化疗药物的药效有举足轻重的影响，可视为化学治疗疗程中的一部分。其中一种有助于清除癌细胞并可能扩大化疗效果的免疫反应称为免疫原性细胞死亡（ICD），可由化疗药物引发的特征因子外露而触发，而内质网损伤和应激与其联系紧密。本项目设计和构建了系列铱（III）配合物，对其细胞器靶向性进行了研究，并以此引发肿瘤细胞死亡，成功诱导其产生免疫原性。本项目结合了蛋白质印迹法、激光共聚焦成像、超分辨荧光成像、蛋白质组学等技术与手段，研究铱(III)配合物引起免疫原性细胞死亡的具体作用机制和过程中细胞器的相互作用，证明了以线粒体为靶向的配合物可通过线粒体-内质网互作诱导内质网钙网蛋白外露，并引发免疫原性细胞死亡。本项目对有明显抑制肿瘤增殖作用的铱(III)配合物开展裸鼠动物模型实验，从活体水平上评价了其药物有效性。这方面的研究对建立新的金属配合物药物设计思想，寻找高效、低毒的新一代无机抗癌药物有着重要意义。