靶向型磷光金属配合物诱导癌细胞免疫原性死亡的研究

Cancer immunotherapy is one of the hot spots in the field of cancer research. Oxaliplatin and other very few drugs have been reported to promote the immune system to identify and kill cancer cells, leading to the so-called immunogenic cell death (ICD). Many metal complexes can cause some of the basic characteristics of ICD, but their ability of ICD induction is rarely reported. Therefore, by taking advantage of the favorable optical properties, easily structural modifications and organelle-targeting properties, and the anticancer potential of metal complexes, while focusing on their ability to cause some basic features along with immunogenic cell death (such as induction of excessive ROS production in cancer cells, endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response etc.), this project aims to design and synthesize metal-based anticancer drugs which can activate a tumor-specific immune response. Through the rational design of the structures of metal complexes, adjust their lipophilicity, charge and protein binding properties etc., to obtain a series of organelle-targeted metal complexes. Their ability to induce ICD will be systematically studied, the relationships between the structures of the complexes, the cellular localization of the complexes and the induction of ICD will be summarized, so as to provide a scientific basis for the development of metal anticancer drugs with combined chemotherapy and immunotherapy.

癌症免疫疗法是当前癌症研究领域的热点之一。奥沙利铂等极少数药物被报道能够促使人体免疫系统重新识别并杀死癌细胞，导致所谓的免疫原性细胞死亡。很多金属配合物能够引起细胞免疫原性死亡的一些基本特征，但它们诱导细胞免疫原性死亡的能力却鲜有报道。因此，本项目拟利用金属配合物本身良好的光学性质、结构易修饰和细胞器靶向特性和抗癌潜力等特点，同时重点结合金属配合物能够引起细胞产生免疫原性死亡相关特征（如诱导癌细胞产生过量ROS、内质网压力以及蛋白质发生去折叠效应等）的特性，设计合成能够激活肿瘤特异性免疫反应的金属抗癌药物。通过对配合物结构的合理设计，调节它们的脂溶性、电荷以及蛋白质结合特性等，获得一系列细胞器定位的金属配合物，系统研究它们诱导癌细胞发生免疫原性死亡的能力，总结配合物结构、细胞器定位与其诱导癌细胞发生免疫原性死亡的关系，为发展化疗与免疫治疗协同作用的金属抗癌药物提供科学依据。

传统的铂类抗癌药物主要通过与DNA发生作用导致细胞凋亡，这是一种非特异性的作用机制，因而容易产生毒副作用和耐药性。近年来，随着科学的发展，人们对癌症发生、发展的机制已经逐步研究清楚，因而对抗癌药物的研发焦点也开始从传统的抗癌药物转移到靶向型抗癌药物。本项目主要开展了基于金属配合物的靶向抗肿瘤或抗菌治疗研究。通过对金属配合物的结构进行合理设计，改变配合物的构型及配体的结构，调节配合物的脂溶性、电荷以及蛋白质结合特性，我们获得了一系列刺激响应的细胞器（如内质网、线粒体等）靶向的金属抗癌药物或光动力治疗试剂。总结了配合物的结构对其细胞器定位及抗癌活性的影响，在细胞和分子水平上研究了配合物的抗癌机理。从化学生物学角度阐明了配合物的抗肿瘤抗菌生物活性的构效关系，分别针对自噬、凋亡、副凋亡及能量代谢设计合成一系列细胞器为靶向的抗肿瘤过渡金属配合物，总结了配合物靶向定位规律与细胞死亡的关系，探索了金属配合物诱导癌细胞发生免疫原性死亡的能力，为金属基诊疗试剂提供了新的发展途径。