LKB1-AMPK-LXR调控酒精性肝病作用机制及白桦酯醇干预作用

Alcoholic liver disease (ALD) has been the second liver disease for long-term alcohol consumption and abusage, which second only viral hepatitis. ALD might develop from alcoholic fatty liver to alcoholic hepatitis, alcoholic hepatic fibrosis and cirrhosis even hepatoma. Temperance is the first choice in treating ALD. Once further aggravation, it's needed to control hepatic fibrosis except temperance. Controlling the progress of hepatic fibrosis is the key link, while safe and effective medicines are still deficient in clinic. In the initial stage of alcoholic hepatic fibrosis, LKB1 activates AMPK to regulate cellular energy metabolism and inhibits lipopexia in hepatocyte. LXR affected in the downstream of LKB1 also regulates the progress of hepatic fibrosis. Therefore, LKB1-AMPK-LXR-SREBP1 could be regared as the potencial targets for lipid accumulation and hepatic fibrosis in ALD. Betulin is the major active component in the tree bark of Betula alba. Previous study found betulin could significantly decrease cholesterol, fatty acid and triglyceride, and show a pretective effect for treating ALD. The study will focuse on the regulation of butulin on ALD via LKB1-AMPK-LXR in vivo and in vitro.

由于酒精长期消耗和滥用，酒精性肝病已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。酒精性肝病由初期酒精性脂肪肝、酒精性肝炎可逐步进展为酒精性肝纤维化，肝硬化甚至肝癌。酒精性肝病治疗首选戒酒，但病情继续进展，除戒酒外仍需控制肝纤维化，控制肝纤维化是治疗酒精性肝病关键环节。目前肝纤维化临床治疗处于缺乏安全有效的药物。酒精性肝病形成初期LKB1活化细胞中AMPK参与调节细胞能量代谢，抑制脂肪合成，影响肝细胞内脂肪蓄积，同时下游受影响的LXR参与调控肝纤维化进程，因此，提出LKB1-AMPK-LXR-SREBP1是治疗酒精性肝病中脂肪代谢紊乱和肝纤维化进程的重要靶点。白桦酯醇是白桦树皮中主要有效成分。前期研究发现白桦酯醇可显著减少胆固醇、脂肪酸和甘油三酯等脂质合成，具有显著的保护酒精性肝病的作用。本研究基于LKB1-AMPK-LXR作为酒精性肝病潜在治疗靶点，从体内和体外实验深入探讨白桦酯醇调控酒精性肝病。

肝纤维化是继发于各种慢性致病因素引起的肝脏炎症损伤后组织修复过程中的代偿反应，以细胞外基质的过度沉积为病理特征，是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。而肝纤维化发生的中心环节就是肝星状细胞(HSCs)的激活。在肝损伤的过程中，活化的HSCs是肝纤维化形成过程中产生胶原的主要细胞。此外，长期过量饮酒可导致酒精性肝病的发生，使细胞外基质和胶原蛋白过度沉积，进而发展成肝纤维化以及肝硬化。酒精性肝病是世界范围内慢性肝病的最重要病因之一，严重危害人民健康。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死或肝功能衰竭，甚至会加剧慢性病毒性肝炎以及非酒精性肝病的发生。因此，发现更多新源药物更深入的研究抗肝纤维化作用靶点是肝纤维化治疗的迫切需要。白桦酯醇通过调节LKB1-AMPK信号通路干预酒精性脂肪肝。体外实验表明，白桦酯醇能够有效降低LX-2细胞活性，以及SREBP-1蛋白的核转移。同时，白桦酯醇能够显著激活LKB1-AMPK信号通路。体内实验使用慢性酒精喂养加急性酒精灌胃建立酒精性肝病小鼠模型。用含酒精的Lieber-DeCarli饮食喂养小鼠10天，然后用单剂酒精灌胃（5 g/kg 体重）1次，同时每天灌胃给予白桦酯醇(20 mg/kg 或 50mg/kg)。病理组织学结果显示白桦酯醇能够抑制酒精诱导的肝脏脂肪变性和坏死，同时，白桦酯醇能够有效抑制SREBP-1的表达，增加LKB1-AMPK的磷酸化作用，与体外结果一致。此外，体外、体内结果表明白桦酯醇能够显著增加SIRT1蛋白的表达。综上所述，白桦酯醇对抑制肝纤维化以及酒精性脂肪肝有显著的肝保护作用，具有潜在的药理学治疗特性。但是作为新源药物仍需要进一步深入研究，确定其确切的肝保护机制