长循环两性离子聚合物纳米凝胶作为抗肿瘤药物载体的研究

Nanoparticle drug delivery system has evolved to improve the stability of drug and can be passively targeted at tumor site based on enhanced penetration and retention effect, which has great potential in cancer therapy. However, the rapid blood clearance and poor drug delivery to primary tumors remain great challenges for effective anticancer therapy. Zwitterionic polymer has excellent anti-protein adsorption ability and zwitterionic polymer-coated nanoparticles could be endowed with prolonged blood circulation time. We propose to construct zwitterionic polymer nanogels-based drug delivery system and explore their application used as antitumor drug carrier. We will develop one-pot synthetic approach to prepare zwitterionic polymer nanogels. Based on the anti-protein adsorption property and non-immunogenicity of zwitterionic polymer, we will develop zwitterionic polymer nanogels with long circulation time. Combining with passive targeting and active targeting strategies, we could improve the tumor targeting efficiency of nanogels. We will research on the long circulating mechanism of zwitterionic polymer nanogels. We will investigate on the cytotoxicity of drug-loaded zwitterionic polymer nanogels to tumor cells, exploring potential zwitterionic polymer nanogels used as antitumor drug delivery system.

纳米粒子载药系统可以提高药物的稳定性，基于增强渗透与滞留效应可以被动靶向至肿瘤组织，在肿瘤治疗领域具有巨大的应用潜力，但是还存在血液清除快、肿瘤靶向效率较低的问题。两性离子聚合物具有优异的抗蛋白吸附特性，采用两性离子聚合物修饰纳米粒子可使纳米粒子具有较长的血液循环时间。我们提出构建基于两性离子聚合物纳米凝胶的药物递送系统，探索其在抗肿瘤药物载体方面的应用；通过两性离子单体一步法直接制备两性离子聚合物纳米凝胶，基于两性离子聚合物的抗蛋白质吸附特性和无免疫原性，获得具有长循环特性的纳米凝胶，结合被动靶向和主动靶向，提高纳米凝胶的肿瘤靶向效率，探讨两性离子聚合物纳米凝胶的长循环机制；研究载药两性离子聚合物纳米凝胶对肿瘤细胞的杀伤作用，发展具有应用前景的抗肿瘤两性离子聚合物纳米凝胶载药系统。

纳米粒子载药系统可以提高药物的稳定性，基于增强渗透与滞留效应可以被动靶向至肿瘤组织，在肿瘤治疗领域具有巨大的应用潜力，但是还存在血液清除快、肿瘤靶向效率较低的问题。我们合成了一系列含二硫键的两性离子聚合物纳米凝胶(聚羧酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(PCBMA)、聚(N-氧化-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱-co-乙烯基咪唑))，研究发现含二硫键的两性离子聚合物纳米凝胶在还原环境中可降解为低分子量的线性聚合物。PCBMA纳米凝胶在高盐溶液、蛋白质溶液中具有良好的胶体稳定性，在较宽pH值范围内(pH 4-8)保持了两性离子的特性，维持电中性。研究发现两性离子聚合物纳米凝胶具有优异的抗蛋白吸附性能，无免疫原性，具有长循环特性，无“加速血液清除”(ABC)效应。细胞实验表明我们制备的空白两性离子聚合物纳米凝胶对正常细胞几乎无毒性，而载药纳米凝胶对肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用。受天然红细胞(RBC)膜包覆技术的启发，我们开发出两性离子聚合物膜包覆技术，实现了对多种纳米粒子(Fe3O4，SiO2，聚多巴胺和ZIF-8))的表面包覆。包覆两性离子聚合物膜的纳米粒子无免疫原性，具有显著延长的血液循环时间，Fe3O4@PCBMA的血液半衰期长达96.0小时。两性离子聚合物纳米凝胶和包覆两性离子聚合物膜的纳米粒子具有高的肿瘤组织富集量，显著提高了肿瘤治疗效率。本项目已发表SCI 论文14 篇，其中在影响因子大于10.0 的杂志发表论文8 篇；申请发明专利1 项；培养博士后2名，博士6 名，硕士7 名；获2022年上海市教学成果奖特等奖。