可还原降解的聚合物纳米凝胶用作抗肿瘤药物载体的研究

The environment-responsive nanoparticles could change their physicochemical properties with specific stimuli, and deliver a drug in spatial-, temporal- and dosage-controlled fashions. Normal extracellular matrices possess a low reducing power and are rich in stabilizing disulfides. In contrast, tumor tissues and cytosol have a high redox potential with high GSH concentration, and could cleave the disulfide linkage, thus the nanoparticles with disulfide bond have redox-responsive and are potential anti-cancer drug delivery carriers. Recently, a few researchers have demonstrated that diselenide bonds also have redox responsive behaviors. Here we propose a project to investigate the redox-responsive biodegradable polymer nanogels for anti-cancer drug delivery system systematically. We will prepare series disulfide/diselenide crosslinked polymer nanogels and demonstrate the redox-sensitive degradable process. When part of the disulfide linkage is reductive, a few free thiols would generate on the surface of disulfide crosslinked polymer nanogel and could react with the some target molecules containing maleimide group, when tumor targeted molecules is used, all-in-one drug delivery system (reductive degradation and tumor targeting) would be obtained. In addition, we will study the cytotoxicity of redox-sensitive degradable polymer nanogels to tumor cells, exploring potential nanoparticles used as anticancer drug delivery system.

环境响应性纳米粒子由于其物理化学性质可随外界的特定刺激发生变化，可用于实现药物在特定的场所、时间及剂量的控制释放。由于二硫键能够在细胞外的氧化环境中稳定存在，而在还原性的肿瘤组织或细胞内环境中被谷胱甘肽还原而发生断裂，因此含二硫键的纳米粒子具有还原响应性，特别适合用作抗肿瘤药物载体。近来，人们发现二硒键也具有氧化/还原敏感性。我们提出系统研究可还原降解的聚合物纳米凝胶在抗肿瘤药物载体方面的应用；系统制备二硫键/二硒键交联的聚合物纳米凝胶并研究其降解过程，基于部分二硫键预还原生成的自由巯基与马来酰亚胺基的反应，实现纳米凝胶的表面功能化，从而获得具有多功能(还原降解和肿瘤靶向)的抗肿瘤药物载体；研究可还原降解的载药纳米凝胶对肿瘤细胞的杀伤作用，发展具有应用前景的抗肿瘤纳米凝胶载药系统。

环境响应性纳米粒子由于其物理化学性质可随外界环境发生变化，可实现药物在特定的场所、时间及剂量的控制释放。由于二硫键能够在细胞外的氧化环境中稳定存在，而在还原性的肿瘤组织或细胞内环境中被谷胱甘肽还原而发生断裂，因此含二硫键的纳米粒子特别适合用作抗肿瘤药物载体。我们合成了一系列含二硫键的聚合物纳米凝胶(聚(寡聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯)、聚N-乙烯基己内酰胺、聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)、聚磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(PSBMA))，研究发现含二硫键的聚合物纳米凝胶在还原环境中可降解为低分子量的线性聚合物；还原降解过程具有pH依赖性，随着pH的升高，纳米凝胶的降解速度加快。含二硒键的聚甲基丙烯酸纳米凝胶同时具有还原响应性和氧化响应性。含二硫键/二硒键的聚合物纳米凝胶可负载抗肿瘤药物，在生理环境下释药较少，而在还原环境可快速、充分的释放药物。细胞实验表明我们制备的空白聚合物纳米凝胶对正常细胞几乎无毒性，而载药纳米凝胶对肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用。动物实验中，我们也获得了多种有效抑制肿瘤生长的纳米凝胶载药体系；PSBMA纳米凝胶显示出优异的长循环能力，无免疫源性，能有效地在肿瘤组织富集，显著抑制肿瘤的生长；从而说明含二硫键的聚合物纳米凝胶是一类具有应用前景的抗肿瘤药物载体。我们还构建出一种新型的谷胱甘肽(GSH)检测探针，实现了细胞内GSH浓度的直接测量，具有重要的应用价值。本项目已发表SCI论文17篇，其中在影响因子大于8.0的杂志发表论文8篇；申请发明专利1项，授权发明专利1项；培养博士5名，硕士2名。