蛋白磷酸化酶(Calcineurin)在钙调节蛋白及钙离子诱导下的构象调控机理研究

2B型蛋白磷酸化酶（CN2B）是一个依赖于钙离子/钙调节蛋白（Ca/CaM）的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，参与大量细胞内信号路径的调节。CN2B使其底物激活T细胞核因子（NFAT）去磷酸化后使NFAT向细胞核内转移并调控大量相关基因，这一过程因在免疫应答中起关键作用而受到广泛重视和研究。Ca-CaM-CN2B-NFAT体系中三个蛋白的晶体结构均已被解出，但CN2B的调控结构域二级结构未知。CN2B被Ca/CaM诱导的构象变化规律、CN2B和CaM之间以及CN2B和NFAT之间的结合方式等问题十分重要但尚未得到解决。本研究拟通过分子生物学、生物化学、分析化学和生物物理等手段，表征CN2B结构未知区域的二级结构，并进一步研究CN2B在Ca/CaM诱导下的构象变化规律，最后阐述CN2B的构象调控机理。本研究对阐明CN2B工作机制有重要意义，对解释以CN2B为靶目标的免疫抑制药物的作用机制有指导意义。

2B型蛋白磷酸化酶（CN2B）是一个依赖于钙离子/钙调节蛋白（Ca/CaM）的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，参与大量细胞内信号路径的调节。CN2B使其底物激活T细胞核因子（NFAT）去磷酸化后使NFAT向细胞核内转移并调控大量相关基因，这一过程因在免疫应答中起关键作用而受到广泛重视和研究。本项目通过多种技术手段，在CN2B的调控机制、CaM的构象变化机理、CN2B与CaM及免疫抑制药物间的化学反应热力学等方面进行了大量研究，所取得的成果共发表标注基金号的相关SCI论文10篇，其中影响因子大于8的2篇（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009(106), 16604-16609和ACS Nano 2010, 6483-6490），另有3篇标注基金号的相关论文正在审稿中。这些研究成果对阐明CN2B的工作机制有重要意义，对解释以CN2B为靶目标的免疫抑制药物的作用机制有指导意义。