基于生物网络模块的高通量表达谱差异分析

基因芯片与串联质谱分别是目前转录组、蛋白质组研究最主要的高通量分析手段。代谢通路等分子互作信息与基因芯片表达谱的整合已被证实可提高表达差异分析的统计效力、重复率和数据解释性。但是目前的方法存在生物网络基因覆盖率不足，未考虑网络拓扑结构变异等问题。特别是对复杂的蛋白质组数据，尚未见基于生物网络模块或代谢通路的差异分析方法被报道。因此，我们就基于生物网络，特别是蛋白互作网络模块进行高通量表达谱差异分析的方法建立、方法评估及软件开发等问题展开研究：（1）整合不同来源的数据，构建最新的蛋白相互作用网络，并进行模块结构解析。（2）将基因覆盖度更广的蛋白相互作用网络引入到基因芯片的差异分析中，以期探究新的相关功能模块。（3）首次提出适合蛋白质谱数据的、基于蛋白相互作用网络模块的统计模型，并对模型的准确性和稳定性等进行方法评估。（4）开发相应的有图形界面的分析工具，提供基于网络模块结构表达谱的差异分析。

基因芯片与串联质谱分别是目前转录组、蛋白质组研究最主要的高通量分析手段。 本项目中我们就基于生物网络，特别是基于蛋白互作网络模块进行高通量表达谱差异分析的方法建立、方法评估等问题展开研究：（1）整合不同来源的数据，构建蛋白相互作用网络，并进行模块结构解析。（2）将蛋白相互作用网络引入到基因芯片的差异分析中，提出并证明了相应统计模型有效性，并鉴定到与癌症转移相关功能模块。（3）优化了癌症样本蛋白质质谱鉴定的分析流程，显著提高了鉴定准确率与重要蛋白质检测的敏感度。 （4）针对高通量蛋白质组差异表达统计分析提出了结合生物网络模块信息的负二项分布统计模型 。我们首先对此模型进行了基于理论分布和真实数据分布的计算机模拟，模拟结果显示了该模型能有效地鉴定出差异显著的模块。（5）我们应用新模型于一套真实的头颈鳞癌蛋白质组差异表达谱进行了统计分析，鉴定了在疾病与健康条件下蛋白质表达水平发生显著变化的功能模块，并与基于单个蛋白质的统计方法进行了比较，证明了结合生物网络模块信息的统计模型能有效地鉴定出差异表达的蛋白质模块。结合生物网络模块信息的蛋白质组差异表达统计模型考虑到了蛋白质之间的相互作用，可以有效地鉴定出差异变化不大但变化协调一致的蛋白质模块。该模型在疾病关键蛋白的鉴定中做出了探索，为复杂疾病的发病机制研究以及新药靶点研究提供了信息。（6）在扩展性研究中，我们利用高通量表达谱与生物网络的信息，初步探索了染色质特征与转录调控的定量关系，以及基于生物网络的疾病基因鉴定新方法。