抗阿尔茨海默病新型铝、铁三齿配体药物先导化合物的合成及其螯合能力的研究

Alzheimer's disease is a chronic progressive neurodegenerative disease in old or pre-elderly age. β-amyloid protein aggregation and oxidative stress were considered related with metabolic disorders of metal ions in the pathogenesis. It has been proven that the dynamic balance of metal ions in patients brain is highly related to the occurrence of AD.In this study, we will design and synthesize a new aluminium, iron tridentate ligand drug lead compound HPM、 HPN 、 PDN and 8 kinds of alternative substance with drug targets, using techniques such as   pH Electrode potential method, UV-Vis, NMR and the IR analysis, combined with elemental analysis to determinate Ka and the cumulative stability constant β to assess its chelating ability. By comparing the new tridentate ligands and existing metal chelator, we will build an inducing animal model to evaluate the safety, efficacy and pharmacokinetic of new tridentate ligands. This study may enable us to synthesize a nevel lead drug compounds of metal ion chelator to treat Alzheimer's disease. Plus these results provide a technical base for the fundamental study of the application of metal ion chelator drug, to open up a new direction for the treatment of Alzheimer's disease, and will have a significant meaning in new drugs research and develpoment domestically.

阿尔兹海默病（AD）是一种发生于老年期或老年前期的慢性进行性的神经变性疾病。其发病机制中β淀粉样蛋白聚集与氧化应激反应与金属离子的代谢紊乱有关，实验证明AD患者脑部金属离子的动态平衡与AD的发生关系重大。本研究以设计合成新型铝、铁三齿配体药物先导化合物HPM、HPN、PDN及具有药物靶点的8种候选物为基础，利用pH电极电位法、紫外-分光光度法、NMR法和IR图谱分析、元素分析等技术联合应用测定新三齿配体的解离平衡常数Ka和累积文 稳定常数β，推测其螯合能力。将新三齿配体与已有金属离子螯合剂进行螯合能力对比，并建立诱导动物模型初步评价新三齿配体的药效和安全性。本研究将可能合成抗阿尔茨海默病的新型金属离子螯合剂药物先导化合物，为金属离子螯合剂治疗的应用基础研究提供科学依据，为阿尔茨海默病的治疗开辟新的方向，对国内自主研发新药将具有重要的意义。

阿尔兹海默病（AD）是一种发生于老年期或老年前期的慢性进行性的神经变性疾病。其发病机制中β淀粉样蛋白聚集与氧化应激反应与金属离子的代谢紊乱有关，实验证明AD患者脑部金属离子的动态平衡与AD的发生关系重大，尤其是与Fe3+和Al3+过度表达对Aβ聚集起到了关键作用，加速AD的发展。目前有关AD治疗的新药研究大多通过清除Aβ聚集，但大多效果不佳，而金属螯合剂通过清除脑内过多的Fe3+和 Al3+进而抑制Aβ聚集，有望成为AD治疗的新的方向。本课题研究以设计合成新型铝、铁三齿配体药物先导化合物HPM、HPN为基础，利用pH电极电位法及紫外-分光光度法等技术联合应用测定新三齿配体的解离平衡常数Ka和累积文稳定常数β，推测其螯合能力。主要研究内容及研究成果如下：采用一锅合成法合成了金属螯合剂 HPM 和 HPN，HPM 纯度99.77%，产率为64.6%；；HPN 纯度97.56%，产率为55.8%。通过电位滴定实验，利用PITMAP软件计算金属螯合剂的pKa，结果：HPM的pKa值为pKa1=3.66，pKa2=5.08, pKa3=8.56，pKa4=9.60；HPN的pKa值为pKa1=0.90， pKa2=5.56， pKa3=9.32，pKa4=11.17。金属螯合剂与Fe3+和Al3+螯合体系，得到螯合物质形态的种类及其logβ值，结果：HPM-Fe3+螯合体系logβ值为FeL+（13.32），FeLOH（9.11），FeL2-（22.54）和FeL2OH2-（20.15）；HPM-Al3+螯合体系logβ值：AlLH2+（13.82），AlL+（8.94）和AlL2-（17.84）。HPN-Fe3+螯合体系logβ值：FeL’OH（9.73），FeL’2-（23.04）和FeL’2OH2-（19.98）；HPN-Al3+螯合体系logβ值：AlL’H2+（17.34），AlL’+（11.82）和AlL’2-（22.77）。通过测试不同pH条件下单一的金属螯合剂和金属螯合剂-金属离子螯合体系紫外光谱图，结果表明，随着pH的上升，单一的金属螯合剂的羧基和吡啶环N上的氢发生解离，在金属螯合剂-金属离子螯合体系中金属螯合剂与金属离子可以很好的发生螯合。综上所述，HPM和HPN在体外拥有与Fe3+和Al3+较好的螯合能力，可为金属螯合剂的应用基础研究提供科学依据。