与膜脂的相互作用调控β淀粉样蛋白的分泌及毒性机制

β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔茨海默症（AD）的关键致病因素，而与膜脂的相互作用则是Aβ发挥神经毒性的主要机制之一。虽然此问题受到广泛关注并被深入研究，但仍存在一些基本疑问有待回答：1）Aβ是由膜蛋白APP在膜上经过序列切割生成的，但作为保留了其前体中大部分跨膜片段的切割产物，Aβ如何从膜上脱落（shedding），从而释放至囊泡腔内或胞外？2）Aβ主要以寡聚体形式在AD病理过程中发挥毒性，而在膜内形成离子通道则是Aβ寡聚体的重要毒性机制之一，但目前尚不清楚Aβ寡聚和插膜这两个分子事件的顺序；此外，研究显示Aβ可与多种胞质对象发生直接相互作用，但其易位过膜的机制尚不清楚，这或许亦与Aβ在膜内形成的寡聚通道直接相关。根据前人结果及本实验室的先期发现，我们提出"Aβ从膜上的释放发生在酸性囊泡中的脂筏微区内"，而"Aβ的膜内和膜外寡聚则决定了两种不同的毒性机制"。本项目将对上述问题进行深入研究。

本项目系统研究了β淀粉样蛋白（Aβ, Amyloid β-peptide）的寡聚及与膜的相互作用，发现液相自组装会显著削弱Aβ插入膜内疏水区的能力，并进而揭示出Aβ的液相寡聚及插膜是两个相互竞争的互斥过程，且由不同的序列基元交互所驱动；插膜后的Aβ会在特定条件下会从膜上释放，这个过程受到特殊磷脂组分、缓冲环境及基元序列的调控。这些发现表明膜脂对Aβ的行为有着重要影响，并且暗示在阿尔茨海默症中Aβ的膜内/膜外寡聚会通过不同的机制发挥神经毒性。