COL6A1在去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境中的调控机制研究

Recently studies demonstrated that tumor stroma plays an important role in tumori genesis and progression.Tumor stroma can interact with tumor cells that matters a lot in tumor biological behaviors. Our previous study suggested that COL6A1 gene encoded type VI collagen existed in prostate tumor stroma. COL6A1 upregulated in LNCaP cells treated with whole androgen blockade.The expression level of COL6A1 was also higher in castration resistance than androgen sensitive prostate cancer tissues. We further discovered that AR binding site were existed in promoter region of COL6A1 gene. However, the role which COL6A1 played in extracellular matrix were still unclear. Our study aims to elucidate the regulation and the interaction proteins of COL6A1 both in vitro and in vivo to provide new knowledge for tumor microenvironment research of prostate cancer. Our project may improve our understanding of the role tumor stroma played during prostate cancer progression into CRPC and provide new approaches for the prevention and management of CRPC.

最新的研究表明肿瘤间质在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，影响着肿瘤的生物学行为。我们的前期工作发现，COL6A1基因编码的VI型胶原成分在前列腺癌肿瘤间质中表达。该基因在全雄阻断处理后的LNCaP细胞中表达水平明显上升。并且COL6A1在去势抵抗性前列腺癌患者组织中的表达量亦明显高于激素敏感性前列腺癌。通过MatInspector软件分析该基因的启动子区域，我们发现该基因的转录可能受雄激素受体（AR）的影响。而目前COL6A1在细胞外基质中所扮演的角色尚未阐明。本课题将在细胞水平及动物模型中研究COL6A1的转录调控及其对下游蛋白的影响和作用机制，为前列腺癌肿瘤微环境研究提供新认识。本研究有助于揭示前列腺癌去势抵抗发生过程中肿瘤微环境的改变对肿瘤生物学行为的影响，为CRPC的诊治提供崭新的思路。

2015年美国癌症基因组计划（the Cancer Genomics Atlas,TCGA）工作组公布了初发前列腺癌333例高通量测序研究。该研究发现70%的初发前列腺癌可以根据基因突变分为7种亚型。即4种融合基因（ERG, EVT1或EVT4和FLI1)与3种突变基因（SPOP，FOXA1和IDH1）。与此同时，初发前列腺癌的肿瘤异质性与表观遗传学差异息息相关。本项目前期研究发现COL6A1受到甲基化调控，并且在前列腺肿瘤的CRPC标本中表达升高。COL6A1是细胞外基质蛋白，是构成肿瘤微环境的重要组成部分。本项目对肿瘤间质蛋白COL6A1在泌尿肿瘤中的作用机制进行了深入研究，发现COL6A1表达升高后前列腺癌细胞系LNCaP的增殖、迁移能力均有提升。在临床队列中，我们发现COL6A1的表达在前列腺癌CRPC阶段会明显增高，并且COL6A1表达升高的患者预后较差。这一现象我们在肾透明细胞癌的TCGA队列和复旦大学附属肿瘤医院队列中同样得到了证实。通过裸鼠尾静脉注射模型，COL6A1过表达后的PC-3细胞肺转移灶明显更大更强。通过进一步研究我们发现CAV2可以和COL6A1结合，并且运输COL6A1。COL6A1可以和ITGB1结合，构成细胞外基质成分。更有趣的是，研究还发现CAV2，COL6A1表达均受甲基化调控，提示了前列腺癌CRPC发展过程中的DNA甲基化调控可能参与了十分重要的生物学过程。不仅如此，项目负责人还通过与同济大学王平教授合作，研究了SPOP在前列腺癌中的发生发展机制，在临床样本水平发现SPOP突变后会降低对Nanog蛋白的降解，从而使前列腺癌细胞干性增加，相关研究发表在2018年的Dev Cell上。