表达2’3 IDO的单核系髓源性抑制细胞在aGvHD发病中的作用和机制研究

Allogeneic Hematopoietic stem cell transplantation（Allo-HSCT）is the effective and sometimes the only curative treatment for the hematological malignancy, however, acute graft-versus-host disease(aGvHD) is still one of the most common and severe complication which decrease the therapeutic effect of Allo-HSCT. It’s a significant scientific question to prevent aGvHD without interference with graft-versus-leukemia effect (GVL), which means effective induction of immune tolerance. The new negative immune regulatory myeloid cells: myeloid-derived suppressor cells(MDSCs) have been found remarkable suppressive effects on both adaptive and innate immune responses. It was found in our previous work that monocytic subgroups of MDSCs（M-MDSCs）, expanded by G-CSF in allo-graft and secreting 2’3 IDO，were associated with lower risk of aGvHD post transplantation. Therefore, we predict M-MDSCs may play critical roles in immune tolerance induction. In this research we will investigate the underlying effects and mechanism of M-MDSCs on aGVHD in vivo with NPG humanized mice models. In sum, this investigation would contribute to the understanding of immune tolerance regulated by MDSCs in Allo-HSCT and prepare for the clinical applications.

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是血液恶性肿瘤有效乃至唯一的治疗手段，急性移植物抗宿主病（aGvHD）仍是移植后最常见和严重的并发症之一，如何防治aGvHD而不影响移植物抗白血病效应，即有效诱导免疫耐受是Allo-HSCT的关键科学问题。具有免疫抑制功能的新型髓系调节细胞：髓源性抑制细胞（MDSCs），对获得性免疫和天然免疫具有广泛调控功能，但人/鼠MDSCs表型迥异阻碍其在Allo-HSCT中的机制研究及临床转化。课题组前期发现移植物组分中人单核系MDSCs降低aGvHD风险，其功能分子2’3 IDO也与aGvHD存在相关性，推测单核系MDSCs可能通过2’3 IDO抑制aGvHD。本研究拟利用高度免疫缺陷的NPG小鼠制作人源化小鼠移植模型，通过免疫细胞输注及靶分子封闭/替代，旨在阐明体内单核系MDSCs在aGvHD发病中的作用及靶点，以期为新的aGvHD防控策略奠定基础。

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是血液恶性肿瘤有效乃至唯一的治疗手段，急性移植物抗宿主病（aGvHD）仍是移植后最常见和严重的并发症之一。髓源性抑制细胞（MDSCs），对获得性免疫和天然免疫具有广泛调控功能。课题组前期发现移植物组分中人单核系MDSCs降低aGvHD风险，其功能分子2’3 IDO也与aGvHD存在相关性，推测单核系MDSCs可能通过2’3 IDO抑制aGvHD。本研究拟利用高度免疫缺陷的NPG小鼠制作人源化小鼠移植模型，通过免疫细胞输注及靶分子封闭/替代，旨在阐明体内单核系MDSCs在aGvHD发病中的作用及靶点。研究结果发现：1) 移植物组分中的M-MDSCs、P-MDSCs数量、比例与移植后的急性II-IV度(P =0.001; P=0.031)、慢性广泛移植物抗宿主病(P =0.011; P=0.021)负相关性，多因素研究发现MDSCs数量为降低移植物抗宿主病独立因素(M-MDSCs: HR=0.087, 95% CI 0.020–0.381, P=0.001; P-MDSCs: HR=0.357, 95% CI 0.139–0.922, P=0.033)，移植后早期重建的MDSCs对急性移植物抗宿主病有保护作用。2）鉴定出新型MDSCs （HLA-DR-/low CD16-CD33+）体外可以抑制T细胞增殖，NPG人源化小鼠移植模型证实可以降低GVHD发生并延长小鼠生存。3）体外实验证实高表达的 miR-153-3p可以抑制2’3 IDO，小鼠移植模型 miR-153-3p 抑制剂可以降低IDO水平并减低小鼠GVHD发生、延长小鼠寿命。上述成果以第一作者/共同第一作者发表SCI论文4篇（Am J Hematol，IF=5.275; Br J Haematol，IF=5.670; Sci. China Life Sci. IF=2.781; Front. Med. IF=1.634）。本课题支持论文为2017年国家科技进步二等奖（单倍型相合造血干细胞移植的关键技术建立及推广应用）项目成果之一，课题组成员赵翔宇为该项国家科技进步奖第6完成人。上述成果为以MDSCs和2’3 IDO为核心新的aGvHD防控策略奠定基础。