线粒体损伤介导的活性氧在高糖酵解肺癌转移形成机制的分子影像学研究

Mitochondrial reactive oxygen species(ROS) are linked to cancer. We found that the early chemotherapy is posity in short time, but the metastasis of patient would be appear in the long-term follow-up. Further analysis revealed that mitochodrial dysfunction was in primary lung cancer with higher glycolysis. Our hypothesis is that reactive oxygen species could usually increase the sensitivity of chemotherapy, but the complete clearance may be increase the instability of mitochondria function. Relative to mitochondria on the primary tumor, study on metastasis is few. In the present study, 68Ga-LRB PET imaging(targeted mitochondria) and cellukar bioenergetics analyzer are used to explore the degree of mitochondria dysfunction would be test at baseline and after chemotherapy. The result of this study can clarify the mechanism of the discordance between the positive therapy response and metastasis.

线粒体损伤介导的活性氧与肿瘤的发生密切相关。我们临床中发现高糖酵解转移性肺癌化疗近期疗效显著，但远期未明显提高预后且转移进一步加重；进一步研究发现原发性高糖酵解肺癌线粒体失功能。申请者结合该现象设想，线粒体损伤产生的活性氧生成能够提高化疗的敏感性，但化疗对病变的彻底杀伤，是否加重了不稳定线粒体功能的进一步损伤而促进转移的发生。相对于原发癌的线粒体损伤研究，线粒体介导的活性氧在肿瘤转移形成机制中的研究甚少。本项目拟应用靶向示踪线粒体的68Ga-LRB（罗丹明）正电子显像探针在体研究及应用细胞代谢呼吸动态分析仪动态监测转移癌线粒体损伤及药物干预后动态变化，为发现高糖酵解转移性肺癌的治疗靶点提供理论和实验依据。

肿瘤能量代谢的变化与肿瘤发生、发展密切相关。线粒体的氧化磷酸化是生命活动的主要能量来源。而肿瘤具有在有氧条件下不以线粒体呼吸为主要能量来源，而是以糖酵解方式获取其能量，又称“Warburg”效应。因此研究肿瘤线粒体功能和糖酵解与肿瘤的恶性行为至关重要。本研究成功合成了新型靶向示踪细胞线粒体的正电子显像探针68Ga（DOTA-LRB）(罗丹明)和靶向细胞糖代谢的探针18F-FDG(脱氧葡萄糖），并进行体外的肿瘤细胞摄取实验、小动物Micro-PET体内显像研究。结果显示正电子显像探针68Ga（DOTA-LRB）制备方便，体外稳定性好，适合行活体的PET显像。68Ga（DOTA-LRB）经过肾脏代谢，心脏、肝脏亦有生物学分布。体内、体外实验结果显示肿瘤细胞对68Ga（DOTA-LRB）的摄取明显低于18F-FDG摄取，提示肿瘤细胞线粒体功能障碍伴糖酵解能力增高；本项目通过成功合成靶向肿瘤线粒体功能的分子探针，为研究肿瘤能量代谢建立无创性的显像方法，为肿瘤能量代谢靶向治疗提供活体的可视化筛选方法。