SRC-3对MMP-9的调控及其与乳腺癌转移的关系

乳腺癌是中国乃至世界上女性最常见的恶性肿瘤之一，在过去20年中，其发病率快速上升。尽管乳腺癌原发病灶可以手术切除，但远距离的转移灶是造成病人死亡的主要原因。基质金属蛋白酶 （MMPs）是刺激肿瘤发生和转移的重要因子。特别是MMP-9在乳腺癌是过表达的，并且它是乳腺癌及其转移预兆的诊断依据之一，但其过表达的机制不清。最近，我们发现类固醇受体共刺激因子-3（SRC-3）可以刺激肿瘤细胞MMP-9的表达。有趣的是在60%的乳腺癌中SRC-3是过表达的并可以诱导乳腺癌的发生和转移，但其作用原因有待阐明。所以研究SRC-3是否刺激MMP-9过表达及其机理，不仅可以解释MMP-9过表达的原因还可解释SRC-3的致癌原因。阐明这一分子机理有助于探索抗乳腺癌的新药物设计标靶。

项目负责人及合作者严格按申请书内容执行，合理设计实验，并充分利用项目依托的生物大分子国家重点实验室的仪器设施，在以下几方面取得了创新性的研究成果：1）评价了RGS4蛋白在调控乳腺癌细胞转移过程中的重要性；2）阐明了RGS4蛋白在抑制乳腺癌细胞转移过程中的分子机制；3）探讨了RGS4蛋白翻译调控机制。研究结果表明RGS4在乳腺癌转移过程中起重要作用。转移性高的乳腺癌细胞中棕榈酰化修饰RGS4蛋白的翻译后修饰机制部分缺失，RGS4经由棕榈酰化修饰后其半衰期显著增强，从而抑制Gq激活的细胞内钙信号，降低了细胞的迁移及侵袭能力。这些结果提示RGS4的翻译后修饰调控可能是治疗、预防乳腺癌转移的有效途径。在国际学术期刊FEBS Letters上已发表1篇论文，第2、3篇论文业已完成，即将投稿。