microRNA在高原性肺动脉高压形成过程中的作用机制研究

High Altitude Pulmonary Hypertension (abbreviation as HAPH) is a typical case of hypoxia pulmonary hypertension and its mechnaism is unclear so far. Moreover, there is no effective therapeutic method to prevent or cure this disease. Our project, with methods: 1) through miRNA chip to analyse the gene differential expression between Tibetan people and Han people living at different altitudes based on the investigation of racial variation in the prevalence of HAPH. 2) to testify chip results with real time PCR method. 3）to predict the candidate genes which contribute to the incidence of HAPH disease based on the gene predictive software. 4) to construct the HAPH mice model（with a 3680m-altitude environment） to obeserve the change of gene expression of HIF-VEGF-Notch signaling pathway, in order to testify our hypothesis. Based on those results and epigenetic knowlege, we may discover new biomarkers for the diagnosis of HAPH and have a futher understanding of the function HIF-VEGF-Notch signaling pathway on remodeling of blood vessle in lung tissue, more importantly, we wish we could find a promising gene target for the prevention and cure of HAPH disease.

高原性肺动脉高压(HAPH)是低氧性肺动脉高压的一种，至今发病机理尚不清楚，难治难防，病程不可逆。本项目拟在不同海拔世居藏族和移居汉族HAPH患病率调查的基础上通过提取血液样本总RNA采用miRNA芯片技术对不同海拔藏族、汉族人群HAPH患者与健康人群miRNA表达谱差异分析；通过实时定量PCR技术对miRNA结果的可靠性进行验证，从而筛选得到与高原性肺动脉高压相关micro RNA(miRNA)的靶基因；在高原自然环境下（海拔3680m）建立高原性肺动脉高压大鼠模型，观察HIF-VEGF-Notch信号通路中各相关因子表达变化。旨在从表观遗传学角度发现HAPH新的无创性诊断标志物，并探讨HIF-VEGF-Notch信号通路在肺血管重构中的作用，为预防和治疗HAPH提供新的靶点。

本课题按计划完成全部研究任务，严格按照计划任务书完成对西藏地区高原肺动脉高压流行病学图谱的绘制，发现在3680米、4500米、5373米等低、中、高海拔环境中，藏族人群中的高原肺动脉高压患病率分别为4.0%、9.5%、22.6%，50岁及以上年龄段和海拔是肺动脉高压患病因素，可见久居高原、居住在高海拔更易得高原肺动脉高压。久居高原的世居者随着海拔升高，心率、血氧饱和度逐渐降低，肺动脉收缩压和血红蛋白则上升，呈现出随海拔升高而急剧增加的趋势，表明世居藏族人群在4500米以上的极高海拔环境中慢性高原病的发病率很高，仍然表现出对极高海拔环境的不适应特征。另外，通过不同海拔人群中血浆miRNA表达谱分析，发现不同海拔人群在miRNA表达谱上存在明显的表达差异，表明miRNA可能对藏族人群对高原低氧环境适应的调控过程中发挥着重要作用。由于高原红细胞增多症是困扰高海拔地区人群的主要慢性高原病之一，因此，为了理解高原红细胞增多症的致病机理，我们系统分析了血红素加氧酶2基因（HMOX2）的进化模式及其对血红蛋白代谢的调控过程，发现HMOX2在维持藏族人群中正常的血红蛋白浓度方面发挥着重要作用。在SCI学术期刊发表研究论文1篇；人才培养方面，项目负责人晋升为副教授，项目骨干多吉卓玛晋升为副教授。