OPN调控平滑肌细胞自噬在高原性肺动脉高压形成中的作用及其机制研究

Pulmonary arterial hypertension (PAH) caused by chronic hypobaric hypoxia is a basic feature of high altitude heart disease. The key pathological changes are pulmonary vascular remodeling, and the excessive proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC), the main pathological basis for the remodeling of pulmonary vessels. Previous studies have shown that osteopontin (OPN) can cause PASMC proliferation and participate in HPH vascular remodeling. It is reported that OPN can regulate autophagy of aortic smooth muscle cells through the MAPK pathway and participate in the formation of abdominal aortic aneurysm. It is concluded that OPN is involved in PAH formation by regulating autophagy to participate in pulmonary vascular remodeling..The content of this study include:①The effect of hypoxia on OPN of pulmonary artery smooth muscle expression and autophagy; ②The effect of culture pulmonary artery smooth muscle cells at hypoxia condition after OPN interference on autophage of pulmonary artery smooth muscle cells. ③The molecular mechanism of OPN regulating smooth muscle cell autophagy..The significance of this study is: To investigate the effects of OPN on pulmonary vascular smooth muscle autophagy and provide new ideas for the prevention and treatment of PAH.

慢性低压低氧引起的肺动脉高压（PAH）是高原心脏病的基本特征。其关键病理变化是肺血管重塑，而肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的过度增殖是构成肺血管重塑的主要病理基础。前期研究表明，骨桥蛋白（OPN）可以引起PASMC增殖，参与HPH血管重塑。有报道OPN可以通过MAPK通路调控主动脉平滑肌细胞自噬，参与腹主动脉瘤的形成。推断OPN通过调控自噬参与肺血管重塑，参与PAH形成。.本研究内容：⑴低氧对肺动脉平滑肌细胞OPN表达及细胞自噬的影响；⑵干扰OPN表达对低氧培养肺动脉平滑肌细胞自噬的影响；⑶OPN调控平滑肌细胞自噬的分子机制研究。.本研究意义：探讨OPN对肺血管平滑肌自噬的调控及机制，为PAH防治提供新思路和靶点。

肺动脉高压（PAH）是指平均肺动脉压在静息时≥25mmHg，或在运动时≥30mmHg的病理过程。其特征是肺动脉压增高和肺血管重塑，最终可导致右心衰和死亡。病理表现为肺血管收缩、阻力增加、血管重塑和血管阻塞。慢性缺氧是PAH形成和发展的关键因素之一。骨桥蛋白（OPN）是由Spp1编码的一种具有多种生理功能的整合素结合蛋白，其生理功能与细胞增殖、自噬、黏附、迁移和血管生成等密切相关，对PAH形成具有重要作用。且OPN可以通过自噬调节低氧性肺动脉高压（HPH）的发生和发展。而OPN通过何种方式调节自噬参与HAH的形成尚未阐明。.主要研究内容：⑴整体层面探讨OPN介导的细胞自噬在HPH形成中的作用和机制；⑵细胞层面探讨OPN介导的细胞自噬在低氧性肺动脉高压形成中的作用及其分子机制。.主要结果：⑴整体层面：相比于常氧组，低氧组小鼠的平均肺动脉压（mPAP）和右心室肥厚指数（RVHI）增高，且低氧组肺组织中Beclin-1、LC3B的表达水平增高， OPN、p38MAPK、PI3K、NF-κB的表达水平也增高；在常氧和低氧情况下，与对照组相比，OPN-/-组的mPAP和RVHI降低，Beclin-1和LC3B表达水平增高，而p38MAPK、PI3K、NF-κB表达水平降低。可见，低氧可以促进肺组织中OPN和自噬相关蛋白的表达，且 OPN对自噬具有抑制作用；OPN可通过激活p38MAPK、PI3K、NF-κB信号通路调控低氧性肺动脉高压的形成。⑵细胞层面：OPN能够抑制肺动脉平滑肌细胞中自噬因子Beclin-1和LC3B的表达，促进肺动脉平滑肌细胞增殖，且OPN可以通过p38MAPK通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制肺动脉平滑肌细胞的自噬。.本研究进一步阐明OPN在HPH形成中的作用机理，为HPH的机制研究提供新的角度，为高原性肺动脉高压的预防和治疗提供新的理论依据。