新烟碱类农药人体内/外暴露特征及其氧化应激效应与作用机理研究

Neonicotinoid pesticides (NEOs) is the second largest usage amount of pesticides around the world, which has been widely found in agricultural products such as vegetables and fruits. Recent studies show that NEOs are toxic for a variety of non-target organisms (i.e., birds, fish and mammals), and their catabolites in the environment may be more toxic than parent chemical; however, little is know on the risk of human exposure to NEOs. In this project, 4 commonly used NEOs and their degradation products were selected, based on simultaneous analysis technique, the characteristics of human internal/external exposure to NEOs, and the dose-response relationship between NEOs exposure and the level of oxidative stress markers will be explored; combined with in vitro and in vivo experiments, the metabolism pathways and the mechanisms contributes to increasing oxidative stress will be clarified for NEOs and their degradation products. China is the world's largest country on the the production and use of NEOs. This project is expected to provide new information on human exposure to NEOs in China, and to obtain innovative results on the chemical metabolism and toxicity mechanism of NEOs in humans; such findings will provide scientific support for human health risk assessment, simultaneously, will propose important scientific basis for Chinese government.

新烟碱类农药（NEOs）是全球使用量第二大的杀虫剂，已被发现广泛存在于蔬菜、水果等农产品中。近期研究表明，NEOs对多种非靶标生物（鸟类、鱼类和哺乳动物等）具有毒性，且在环境中可能降解成毒性更大的物质；然而，该类物质对人类的暴露风险研究在国际上才刚刚起步，相关研究急需开展。该项目拟针对四种常见的NEOs及其降解产物，在建立有效的同步分析技术基础上，将明确我国人群内/外暴露特征，探究人体内暴露水平与氧化应激标识物的剂量-效应关系；结合体外细胞培养和体内动物实验，弄清NEOs及其降解产物的人体代谢途径及作用机制，揭示它们引起人体DNA氧化损伤的作用机理。我国是世界上最大的NEOs生产和使用国。该项目有望在我国人群NEOs内/外暴露水平及特征方面取得新认识，在人体代谢过程和毒性作用机理方面取得新成果；为人群健康风险评估提供科学支持的同时，也为国家制定相应规管措施、应对国际公约提供重要的科学依据。

本项目围绕6种新烟碱类杀虫剂（NEOs）及其5种代谢产物（m-NEOs），开展了人体内/外暴露和健康风险的规律和机制研究，取得如下系列成果：1）建立了复杂基质多形态物质同步分析技术，确定了更加准确的内暴露指示物：采用固相萃取和QuEChERs方法，分别建立了同步分析水体和食品中NEOs和m-NEOs的分析方法；此外，较早采用液液萃取方法（LLE），针对尿液、血液/清、脐带血和羊水中NEOs和m-NEOs的分析方法；较早确立了m-NEOs更适合作为内暴露生物监测指示物。2）系统解析了人群外暴露来源分布，明确的主要暴露来源：发现NEOs和m-NEOs广泛存在于肉类、蔬菜、大米、饮用水和灰尘等外暴露途径中，大米和呼吸途径是主要的外暴露源。3）阐明了人群内暴露特征及其代谢规律，定量分析了主要NEOs的生物半衰期：基于全国大尺度，调查了我国人群NEOs和m-NEOs的内暴露水平，较早绘制了我国人群暴露基线数据；此外，发现m-NEOs易通过尿液排泄，而NEOs母体则易富集于体内，进一步发现人体中吡虫啉和呋虫胺的半衰期分别为34.3和200天。4）揭示了NEOs和m-NEOs的母婴传输规律及其形成机制：胎盘传递是胎儿体内NEOs和m-NEOs重要的暴露途径，进一步发现，NEOs和m-NEOs较易透过胎盘的屏障作用进入胎儿体内，说明NEOs具有一定的胎盘通透性，胎盘屏障作用不强。5）构建了NEOs和m-NEOs暴露与人体氧化应激损伤的统计学关联，揭示了引起肝脏细胞氧化应激效应的作用机制：在血液和尿液中，8-OHdG的浓度与NEOs和m-NEOs的暴露水平的相关性总体呈正相关，暗示人类暴露于NEOs和m-NEOs可能导致DNA损伤。通过细胞实验发现NEOs影响人体肝细胞活性，导致ROS和凋亡水平上升。..基于本项目共发表科技论文22篇，其中SCI论文20篇；课题组成员参加各类学术会议20余次，做口头报告15次以上，其中包括5次邀请报告。培养博士生2人，硕士生6人。项目负责人依托本项目等获得国家自然科学基金优秀青年基金的资助。项目成果将为人们评价NEOs和m-NEOs健康风险提供科学依据，为国家制定相应的管理政策提供重要基础。