延迟整流钾离子通道相关基因变异与慢性心力衰竭的机制研究

Ventricular arrhythmias are a common cause of sudden death in chronic heart failure（CHF）patients. Prolongation of the action potential duration (APD) is a hallmark of a failing ventricular myocardium, in particular in the setting of an increased dispersion of repolarization. The rapid (IKr) and slow (IKs) components of the delayed-recti?er K+ potassium current are the major determinants of APD. Xinjiang Uygur population is a highly homologous people with relatively unified genetic background，and CHF is common in the ethnic people. So we hypothesize the delayed rectifier K+ current associated genes may be candidate gene of CHF from function. An association between typical genetic variation was analysed by DNA sequencing in Xinjiang Uygur population with CHF. The aim of this study is to illuminate the likely mechanism of CHF from Various angles and establish genetic basis of diagnosis and treatment in CHF patients.

慢性心力衰竭（CHF）患者发生心源性猝死的主要原因是恶性室性心律失常，其发生机制目前尚不清楚。心力衰竭时心室肌细胞动作电位表现为复极时间延长、复极离散度增加。延迟整流钾离子通道由IKr 和IKs通道组成，产生的延迟整流钾离子电流是心肌细胞复极的主要成分。新疆维吾尔族是遗传背景相对统一且高度同源的民族，是CHF高发民族。为此，我们假设延迟整流钾离子通道相关基因从功能上可能是CHF的候选基因，对新疆维吾尔族CHF患者采用直接测序的方法进行SNP的筛查，采用病例-对照研究，探讨延迟整流钾离子通道相关基因的多个SNP、单倍型、不同染色体SNP基因型组合与新疆维吾尔族CHF的相关性，阐述新疆维吾尔族CHF易感的可能遗传机制，为CHF诊断治疗奠定遗传学基础。

背景：慢性心力衰竭是一种多因素共同作用的复杂性疾病，目前延迟整流钾离子电流是心律失常的研究热点，但与慢性心力衰竭的研究非常少见。方法：1.提取96例新疆维吾尔族人群心力衰竭患者血液样本DNA，设计KCNE1基因、KCNE2基因、KCNQ1基因启动子和各外显子的引物进行PCR扩增并行DNA测序，找出已知的SNP和新的突变位点。2.采用病例-对照研究分析KCNE1基因rs1805127、KCNQ1基因rs760419、KCNE2基因新突变位点(NC_000021.9: 34371081)与心力衰竭间的关联性。结果：1.在维吾尔族心力衰竭患者中发现 KCNE1基因rs1805127、KCNQ1基因rs760419是两个高频率位点和KCNE2基因外显子上新突变位点（NC_000021.9: 34371081）。2.在200例心衰患者和200例对照组中KCNE1基因rs1805127位点 AA、AG、GG基因型比较无统计学差异（P=0.122），A、G频率比较有统计学意义（P=0.041）。基因型AG的OR=0.489，β=-0.715，95%CI：（0.247~0.966）。3.在189例心衰患者和198例对照组中KCNQ1基因rs760419位点AA、AG、GG基因型比较有统计学意义 (P=0.015)，A、G频率比较有统计学意义(P=0.003)；基因型AA的OR=2.09，95%CI：（1.022~4.277）。4.在172例心衰患者和196例对照组中 KCNE2基因外显子（34371081）位点AA、AT、TT基因型比较有统计学意义（P=0.005）。A、T频率比较有统计学意义（P=0.001）；基因型AA的OR=2.127，95%CI：（1.062 ~ 4.260）。结论：1.KCNE1基因rs1805127多态性与维吾尔族慢性心力衰竭具有相关性，AG基因型发生慢性心力衰竭的风险小。2.KCNQ1基因rs760419多态性与新疆维吾尔族慢性心力衰竭具有相关性，AA基因型是慢性心力衰竭的危险因素。3.KCNE2基因外显子（34371081）多态性与新疆维吾尔族慢性心力衰竭具有相关性，AA基因型是慢性心力衰竭的危险因素。4. 此次研究首次发现了rs760419多态性和KCNE2新突变位点与心力衰竭的相关性，为研究心肌钾离子通道及遗传易感性方面提供了新的亮点。